盘点：亨廷顿舞蹈症近期重要研究一览

亨廷顿舞蹈症作为神经退行性疾病之一，临床主要表现为不自主的舞蹈样动作、认知障碍、精神异常等症状。那么近期亨廷顿舞蹈症研究有哪些呢？请随梅斯小编一起来回顾一下：

【1】       NATURE：特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物

DOI: 10.1038/s41586-019-1722-1

我国科学家于Nature 上发表题为《Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds》的文章，开创性地提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC）的药物研发原创概念，通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，为无法治愈的亨廷顿病带来新曙光。

研究团队设想发明一种小分子绑定化合物 ATTEC（Autophagosome Tethering Compounds），或称之为「小分子胶水」，能够直瞄靶心，牢牢地将 LC3 及致病蛋白（或其他致病物质）黏在一起，进而将致病蛋白包裹进入自噬小体进行降解。同时，「小分子胶水」并不黏附野生型亨廷顿蛋白，使其得以安然无恙。经过筛选、纯化及系列细胞实验后，团队共获四个符合要求的理想化合物。团队发现，这四个化合物在小鼠神经元、亨廷顿病病人细胞以及亨廷顿病果蝇模型中，均可显著降低变异亨廷顿蛋白水平，而对野生型亨廷顿蛋白水平几乎没有影响，且起效浓度在纳摩尔级别（～10 nM）。

研究团队进一步探究这些小分子化合物能够区分变异亨廷顿蛋白与野生型亨廷顿蛋白的内在机制。变异亨廷顿蛋白和正常蛋白结构基本无异，唯一的差别就在于变异蛋白含有过长的谷氨酰胺重复（polyQ）。而这些化合物之所以能够分清，正是因为其可选择性地结合变异亨廷顿蛋白所特有的过长 polyQ 区域，根据这一特性对两者予以区分。

【2】       Lancet Neurol：青年亨廷顿舞蹈症患者疾病生理及临床特征

doi: 10.1016/S1474-4422(18)30294-1. 

亨廷顿是一种由亨廷顿基因CAG扩展重复序列突变导致的罕见神经退行性疾病。相比于成年患者，对于20岁以下青年患者疾病特征研究尚不充分。近日研究人员就青年亨廷顿患者CAG序列特征对疾病表现、进展和生存的影响进行了考察。

研究人员分析了青年亨廷顿患者CAG重复序列的长度与其神经症状以及运动障碍之间的关系，并比较了其与30-60岁患者或超过40个以上重复序列患者病情的差异。根据突变程度将患者分为高度（HE）或低度扩增亚组（LE）。

总计提取了580名患者资料，其中青年患者36人，成年患者197人符合要求。根据护理人员的报告，HE亚组患者步态障碍为第一症状的比例较高（80% vs 27%），而手部灵活性下降在LE亚组中更早出现（42% vs 0）。相比于LE亚组，青年HE亚组患者发育迟缓（90% vs 0）、严重步态障碍（90% vs 35%）和癫痫（80% vs 11%）发生率较高。青年亨廷顿患者的疾病进展快于成年患者。121名死亡患者中，青年患者死亡17例，成年患者死亡104例，死亡风险为2.18。

研究认为，青年CAG重复序列高度扩展亨廷顿患者的疾病特征与低度扩展人群和成年患者存在较大差异，重新区分亨廷顿病亚型十分必要。  

【3】       Nature: 治疗亨廷顿舞蹈症的潜在药物

doi: 10.1038/s41586-019-1722-1.

亨廷顿病（或称亨廷顿舞蹈症）位列四大神经退行性疾病之一，临床表现为不自主的舞蹈样动作、认知障碍、精神异常等症状。由于引起该病的变异亨廷顿蛋白（mHTT）生化活性未知，无法靶向，传统依靠阻断剂以阻断致病蛋白活性的方法并不适用。

研究人员发明一种小分子绑定化合物ATTEC （Autophagosome Tethering Compounds），或称之为“小分子胶水”，能够直瞄靶心，牢牢地将LC3及致病蛋白（或其他致病物质）黏在一起，进而将致病蛋白包裹进入自噬小体进行降解。同时，“小分子胶水”并不黏附野生型亨廷顿蛋白，使其得以安然无恙。经过筛选、纯化及系列细胞实验后，团队共获四个符合要求的理想化合物。

研究发现，这四个化合物在小鼠神经元、亨廷顿病病人细胞以及亨廷顿病果蝇模型中，均可显着降低变异亨廷顿蛋白水平，而对野生型亨廷顿蛋白水平几乎没有影响，且起效浓度在纳摩尔级别（~10 nM）。更令团队感到惊喜的是，“这四种化合物中有至少两种，可以跨过血脑屏障，并通过低剂量腹腔给药直接降低亨廷顿病小鼠的大脑皮层及纹状体的变异亨廷顿蛋白水平，而不影响脑组织中的野生型亨廷顿蛋白水平，也改善了疾病相关的表型，为亨廷顿病口服或注射药物的研发提供了切入点。

【4】       Annals of Neurology：神经移植治疗HD患者的的安全性、耐受性及其可行性

大部分移植的胎儿神经细胞在亨廷顿舞蹈症患者大脑中发育不良。一项最近发表于《神经病学年鉴》（Annals of Neurology）的研究发现，虽然移植的胎儿神经细胞可以在亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease，HD）患者大脑中长期存活，但只有一种被称为中间神经元的特定子群能够茁壮成长。

研究人员表示，可能由于炎症反应，投射神经元——HD中通常丢失的神经细胞——很少被检测到。将胎儿神经细胞移植到大脑作为HD潜在治疗策略始于20多年前，这些细胞可以在培养基中扩增和维护作为干细胞或分化成各种类型的神经细胞。

全球范围内已经进行了7项小的神经移植非盲试验，评估该疗法治疗HD患者的的安全性、耐受性及其可行性。在当前的新研究中，研究人员介绍了对NEST-UK多中心试验（ISRCTN36485475）所招募5名轻度HD患者中一人的脑组织分析结果，这些患者被移植了来自胎儿纹状体（大脑中负责运动协调的区域）的细胞。