PNAS：上海血液学研究所陈赛娟等团队合作通过代谢组学研究成人急性淋巴细胞白血病的发病机制和治疗潜力

急性淋巴细胞白血病（ALL）在成人患者中面临挑战

2025年2月13日，上海血液学研究所陈赛娟院士、陈竺院士，瑞金医院王瑾主任医师，国家转化医学中心（上海）方海研究员、印彤研究员，上海中医药大学陈文连研究员合作在PNAS在线发表题为“Metabolomic insights into pathogenesis and therapeutic potential in adult acute lymphoblastic leukemia”的研究论文。该研究对201例新诊断的成人ALL病例（年龄≥15岁）进行了研究，以生成细胞内和动态血清代谢组学谱。作者的研究结果揭示了血清中胆汁酸（BA）代谢物的显著增加，同时伴随着代谢重编程，支持高度增殖状态和活跃的代谢信号传导，例如白血病原始细胞中富集的核苷酸代谢。

通过整合细胞内代谢组学和转录组学数据，作者构建了综合代谢信息数据集（CMID），该数据集有助于发展出一种聚类系统，以补充现有的风险分层方法。此外，作者还探索了针对血清BA谱和白血病原始细胞能量代谢的潜在代谢干预。将辛伐他汀与长春新碱和地塞米松方案联合使用，在小鼠ALL模型中展示了协同治疗效果，能够有效降低血清中关键BA水平，并抑制白血病原始细胞在肝脏中的浸润。鉴于细胞内氧化还原代谢的增强，联合使用FK866（一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂）和维奈克拉克显著延长了患者来源的异种移植ALL模型的生存期。作者的研究结果以及由此产生的资源（http://www.genetictargets.com/MALL）为基于代谢的ALL管理提供了一个框架。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一个异质性的血液恶性肿瘤群体，主要影响B细胞前体（BCP-ALL）或T细胞谱系（T-ALL），占儿童急性白血病（AL）的75%至80%，以及成人急性白血病（AL）的20%。对于儿童患者，通常表现出良好的长期预后，化疗后5年总生存率（5 y OS）超过90%。然而，对于成人患者，ALL的治疗仍然存在困难，尽管治疗创新不断推进，发达国家的5年总生存率仍接近50%。成人ALL预后差的主要障碍是其异质性复杂性和治疗反应不佳。

模式流程图（图片源自PNAS）

在过去的二十年里，ALL的广泛基因组学和转录组学研究极大地推动了作者对该疾病的分子理解。这些发现支持了精准医学在ALL治疗中的应用。然而，长期的治疗效果依赖于初始缓解的深度等因素。此外，作者对治疗初期后分子和代谢谱变化的理解仍然有限，尤其是在成人ALL中，这使得精确的治疗反应和长期生存期的病因学基础仍然模糊。

新兴研究表明，血清代谢物可以受到恶性细胞在不同癌症类型中代谢基因表达谱的影响。重要的是，代谢重编程通过诱导信号通路支持癌症侵袭，而微环境在继发性肿瘤中决定了代谢重编程。越来越多的证据表明，代谢干预可以刺激免疫反应，抵抗肿瘤生长。与基因组学或转录组学不同，代谢组学提供了对细胞功能的直接和全面评估，这些功能是基因调控、酶动力学改变、肝脏和肠道等器官的反应以及可能改变的微生物群落所共同作用的结果。先前关于ALL代谢组学的研究主要集中在初治ALL或诱导治疗后的血清/血浆谱，以儿童为主，且对白血病原始细胞（BM或PB）关注较少。此外，ALL治疗后代谢模式的动态变化仍然不甚了解。因此，对系统代谢信息的更深入研究，结合能够识别遗传异常和基因表达模式改变的转录组学，可能揭示ALL生物学的隐藏维度。

在本研究中，作者对迄今为止最大规模的成人ALL患者（N = 201）进行了全面的代谢景观探讨。作者进行了长期血清代谢组学分析，研究从初诊到诱导治疗，再到诱导后阶段（PI）的系统环境变化，这些变化可能反映疾病的进展。此外，作者还建立了与ALL发病机制相关的细胞内代谢组谱。随后，结合细胞内转录组学和代谢组学特征，补充了现有的风险分层方法，能够识别BCP-ALL和T-ALL中的不良预后群体。揭示的代谢改变还为代谢干预提供了有前景的靶点，在体内模型中验证了这些靶点，为ALL的治疗策略铺平了道路。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2423169122