Cell Res：NLRP3 相分离机制及对炎性体激活的关键作用

NLRP3 炎性体是一种多蛋白复合物，可被感染、细胞内和环境刺激因子等多种刺激激活，在免疫反应中起着关键作用。激活的 NLRP3 炎性体能够寡聚化并与接头蛋白 ASC 相互作用，进而招募并激活 caspase-1，导致细胞炎性坏死（pyroptosis）。然而，NLRP3 如何感知这些不同的刺激以及其激活的具体机制尚不清楚。近年来，蛋白质相分离作为一种新的细胞内调控机制受到关注，它能够通过控制分子浓度或隔离不需要的蛋白质来调节细胞过程。

近日，国际权威期刊Cell Research上在线发表了题为“Signal-induced NLRP3 phase separation initiates inflammasome activation”的最新研究成果，该研究揭示了信号依赖的 NLRP3 相分离是其激活的关键步骤。研究发现，ZDHHC7 介导的 NLRP3 持续棕榈酰化和 NLRP3 FISNA 结构域中的内在无序区域（IDR）在这一过程中起着重要作用，其中 IDR 中的三个保守疏水残基至关重要。多种 NLRP3 激活刺激因子，包括 K⁺外流和 NLRP3 相互作用分子（如咪喹莫德、棕榈酸和心磷脂），均能引起 NLRP3 构象变化，诱导其相分离和激活。此外，两亲性分子（如二醇类化合物）和化疗药物（如多柔比星和紫杉醇）可通过降低 NLRP3 的溶解度直接诱导 NLRP3 相分离，而不依赖 ZDHHC7。这些发现为 NLRP3 相分离提供了最直接的机制基础，并为 NLRP3 相关疾病的治疗提供了新的靶点。

研究首先通过 CRISPR-Cas9 基因组筛选，确定了 ZDHHC7 在 NLRP3 激活中的关键作用。ZDHHC7 是一种棕榈酰基转移酶，能够对 NLRP3 进行棕榈酰化修饰。实验发现，ZDHHC7 缺陷的细胞中，NLRP3 的激活受到显著抑制。进一步的机制研究显示，ZDHHC7 介导的 NLRP3 棕榈酰化降低了 NLRP3 的溶解度，从而促进了其相分离。研究还发现，NLRP3 的 FISNA 结构域中的 IDR 是相分离的关键区域，其中三个保守的疏水残基对于多价弱相互作用至关重要。通过一系列体外和细胞实验，研究人员证实了多种 NLRP3 激活刺激因子均能诱导 NLRP3 的相分离，并且这一过程依赖于 ZDHHC7 介导的棕榈酰化。此外，研究还发现两亲性分子和化疗药物能够通过降低 NLRP3 的溶解度直接诱导其相分离，而不依赖 ZDHHC7。这些发现揭示了 NLRP3 相分离的多种触发机制，包括离子浓度变化、分子相互作用以及溶解度降低等。

综上所述，本研究深入探讨了NLRP3炎性体激活的分子机制，发现信号诱导的 NLRP3 相分离是其激活的关键步骤。ZDHHC7 介导的 NLRP3 棕榈酰化和 IDR 区域的疏水残基在这一过程中发挥重要作用。研究还揭示了多种 NLRP3 激活刺激因子如何通过不同的机制诱导 NLRP3 相分离，为 NLRP3 相关疾病的治疗提供了新的思路和潜在的药物靶点。这些发现不仅增进了我们对 NLRP3 炎性体激活机制的理解，还为开发针对 NLRP3 的特异性抑制剂提供了重要的结构和功能基础。

图 ZDHHC7介导的NLRP3棕榈酰化是NLRP3聚集所必需的

原始出处：

Signal-induced NLRP3 phase separation initiates inflammasome activation. Cell Res. 2025 Apr 1. doi: 10.1038/s41422-025-01096-6. Epub ahead of print. PMID: 40164768.