长效双特异性抗体faricimab用于特定黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿,4个月注射一次,效果出色

2021-02-14 MedSci原创 MedSci原创

nAMD影响全球约2000万人,是60岁及以上人群致盲的主要原因。目前的标准治疗是注射抑制血管内皮生长因子(VEGF)的药物,可显著降低nAMD导致的视力丧失。然而,VEGF并不是致使疾病发生和发展的

年龄相关性黄斑变性(AMD)影响全球约2000万人,是60岁及以上人群致盲的主要原因。该疾病进展到晚期则称为新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD),或者叫做湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD),病理表现为新生和异常的血管在黄斑下不受控制地生长,导致肿胀、出血和/或纤维化,造成快速和严重的视力丧失。

目前的标准治疗是注射抑制血管内皮生长因子(VEGF)的药物,可显著降低nAMD导致的视力丧失。然而,VEGF并不是致使疾病发生和发展的唯一因素。而且接受抗VEGF单药治疗的nAMD患者通常需要每月到眼科医生那里接受眼部注射。

尽管anti-VEGF疗法已大大降低了nAMD引起的视力丧失风险,但是这种疗法的局限性也很明显,一方面,眼球注射给药需要在医院由医生操作,频繁注射会有较重的治疗负担,而且患者每次注射不仅要克服恐惧心理,同时面临感染风险,以上会导致现实世界治疗不足的问题,造成患者视力结局不理想;另一方面,anti-VEGF疗法可以有效抑制新生血管,但是对导致nAMD的炎症的减轻作用有限。因此nAMD患者迫切需要更为有效、作用更为持久的新疗法。

罗氏(Roche)双特异性抗体faricimab在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者的两项全球性3期临床试验TENAYA和LUCERNE获得积极的顶线结果。

Faricimab是一款同时靶向VEGF-A和血管生成素-2(Ang-2)的双特异性抗体,也是首个针对眼睛设计的在研双特异性抗体。它靶向Ang-2和VEGF-A两个不同的通路,Ang-2和VEGF-A通过破坏血管的稳定性导致新的渗漏血管形成并增加炎症,从而影响视力。通过阻断这两种通路,faricimab旨在稳定血管,可能为患有视网膜疾病的人带来更好的长期视力结果。

TENAYA和LUCERNE是两项相同的随机双盲、全球3期临床研究。这两项全球多中心、随机、双盲III期研究采用相同的试验设计,分别在671例和658例nAMD患者中评估faricimab和阿柏西普的疗效和安全性差异。研究均设置faricimab 6mg(每2个月、3个月或者4个月1次,根据第20周和第24周疾病活动程度评估确定)和阿柏西普2mg(每2个月1次)两个给药组。研究的主要终点是第48周最佳矫正视力(BCVA)评分较基线的平均变化,次要终点包括安全性,faricimab 组每2个月、3个月或4个月1次的受试者比例,BCVA评分较基线增高和避免降低15个字母以上受试者比例,黄斑中心区视网膜厚度较基线的变化。

两项研究均达到了其主要终点,faricimab在治疗第48周的视觉敏锐度(BCVA评分较基线的改善程度均不劣于阿柏西普,在TENAYA研究和LUCERNE研究中分别改善5.8和6.6个字母,而阿柏西普组为5.1和6.6个字母,到达了主要终点。

两项研究中近一半(45%)的患者在第一年每16周接受一次faricimab治疗,这是首次治疗nAMD的眼部注射药物在3期临床试验中达到这么长的持久性。在TENAYA研究中,faricimab治疗组nAMD患者在第1年时能够实现每4个月1次给药的比例为45.7%(144/315),每3个月1次给药的比例为34%(107/315);在LUCERNE研究中,faricimab治疗组在第1年时能够实现每4个月1次给药的比例为44.9%(142/316),每3个月1次给药的比例为32.9%(104/316)。相当于接受faricimab治疗的患者近80%在1年时能够实现每3个月或更长时间间隔的注射给药。此外,每4个月1次faricimab在黄斑中心区视网膜厚度降低方面也不劣于每2个月注射1次阿柏西普

事实上,在糖尿病性黄斑水肿(DME)的治疗中,faricimab同样在两项III期研究中取得了不劣于阿柏西普的结果。

针对DME适应证,罗氏开展了代号为YOSEMITE (NCT03622580) 和RHINE (NCT03622593)的两项III期研究。这两项全球多中心、随机、双盲III期研究采用相同的试验设计,分别在940例和951例DME患者中评估faricimab和阿柏西普的疗效和安全性差异。
研究均设置3个给药组,分别是faricimab 6mg(个体化给药间隔,最长4个月,根据疾病严重程度确定)、faricimab 6mg(每2个月1次)和阿柏西普2mg(每2个月1次)。研究的主要终点是第52周最佳矫正视力(BCVA)评分较基线的平均变化,次要终点包括安全性,faricimab 个体化给药间隔组组第52周时实现每1个月、2个月、3个月或4个月1次的受试者比例,第52周时糖尿病视网膜疾病严重程度较基线改善2个等级以上的受试者比例,BCVA评分较基线增高和避免降低15个字母以上受试者比例,黄斑中心区视网膜厚度较基线的变化。
结果显示,faricimab 6mg个体化给药间隔组、faricimab 6mg每2个月1次组DME患者的视觉敏锐度(BCVA评分)改善均不劣于阿柏西普每2个月1次。在YOSEMITE研究中,三组的视力敏锐度较基线分别平均增加11.6,10.7和10.9个字母,在RHINE研究中则分别平均增加10.8,11.8和10.3个字母。
YOSEMITE研究中,faricimab个体化给药间隔组DME患者在第1年时能够实现每4个月1次给药的比例为52.8%(151/286),每3个月1次给药的比例为21%(60/286);RHINE研究中,faricimab个体化给药间隔组DME患者在第1年时能够实现每4个月1次给药的比例为51% (157/308),每3个月1次给药的比例为20.1% (62/308);相当于接受faricimab个体化间隔给药的DME患者超过70%能够在治疗1年时实现每3个月或更长时间间隔的注射给药。

Levi Garraway博士表示:“这些结果显示了faricimab作为一种创新药物类型的潜力,它可以延长nAMD患者接受治疗的间隔时间。我们已经在4项faricimab治疗nAMD和糖尿病性黄斑水肿的3期临床试验中观察到了积极和一致的结果。我们期待将这些数据提交给全球监管机构,尽快为患者带来这一有前景的治疗选择。”

faricimab将是15年来nAMD患者的首个新疗法,也将是DME患者近10年来的首个新疗法这绝对会是激动人心的一个时刻。

有关黄斑变性VEGF抗体类药物开发历史,一步步改进的过程。

雷珠单抗Lucentis实现每个月注射一次,Eylea略有改进

Eylea是一种VEGFR 1 -D2/VEGFR2 D-Fc融合蛋白,Eylea对VEGF-A、VEGF-B以及PlGF发挥着中和作用,而雷珠单抗仅为anti-VEGF-A抗体。除此之外Eylea经过初始5个月连续每月注射一次,随后每两个月(8周)进行检查并注射一次,而Lucentis则需要每月给药一次。对于玻璃体内的眼内注射给药方式而言,注射次数的减少,让病人有了更好的便利性。

阿柏西普成功将治疗用药提升至2个月注射一次

药公司在nAMD新疗法的开发上首先考虑到的便是降低注射频率。比如从雷珠单抗到阿柏西普(VEGFR-Fc融合蛋白),由于后者可以结合VEGF-A的所有亚型,亲和力可以到达雷珠单抗的100倍,能够长期维持眼内的anti-VEGF活性,给药频率可以做到每2个月1次(前3个月每月1次),目前是nAMD的标准疗法,2020年销售额达到79.09亿美元。

brolucizumab成功将治疗用药提升至3个月注射一次

诺华开发的Beovu(brolucizumab)在2019年10月8日迎来了FDA的批准,Brolucizumab移植了一个anti-VEGF-A抗体的互补决定区,是一个单链抗体片段(scFv)。由于scFv是最小的抗体功能单元,相比于大分子可以实现更高摩尔剂量给药,并且组织穿透力更强。而解剖学也证实了Brolucizumab的低分子量和高浓度梯度可以增加病变部位的药物分布,能够更有效地控制病变,成为首个治疗nAMD只需要每3个月注射1次的anti-VEGF疗法,2020年全球销售额为1.90亿美元。

faricimab实现4个月注射一次,治疗nAMD、DME,成为新的突破!

原始出处:

Nicolò M, Ferro Desideri L, Vagge A, Traverso CE. Faricimab: an investigational agent targeting the Tie-2/angiopoietin pathway and VEGF-A for the treatment of retinal diseases.Expert Opin Investig Drugs. 2021 Feb 4:1-8. doi: 10.1080/13543784.2021.1879791

Iglicki M, González DP, Loewenstein A, Zur D. Longer-acting treatments for neovascular age-related macular degeneration-present and future.Eye (Lond). 2021 Jan 11. doi: 10.1038/s41433-020-01309-9

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  1. 2021-07-02 smazhang

    双抗体的潜力无限

    0

  2. 2021-02-17 研发小兵

    双特异性抗体是热点,但是也不一定都有效!

    0

  3. 2021-02-15 carrotlyl

    goodnews

    0

  4. 2021-02-14 misszhang

    谢谢MedSci提供最新的资讯

    0

  5. 2021-02-14 CHANGE

    疗效只是效果的众多方面之一,还要看对患者的获益,包括生活质量等因素共同决定效果的

    0

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