Cell:华人大拿再发力，揭秘NRAS突变黑色素瘤新机制！
2019-02-24 不详 网络
去年一年，关于黑色素瘤领域的研究成果可谓是战功赫赫，从免疫治疗到靶向治疗，从BRAF到NRAS基因。黑色素瘤患者中大约半数具有BRAF基因突变，针对这个突变基因或同一通路上另一个驱动基因MEK的靶向抑制剂在很多患者中取得了显着的治疗效果。但关于NRAS基因突变导致的黑色素瘤，我们却知之甚少。
去年一年，关于黑色素瘤领域的研究成果可谓是战功赫赫，从免疫治疗到靶向治疗，从BRAF到NRAS基因。黑色素瘤患者中大约半数具有BRAF基因突变，针对这个突变基因或同一通路上另一个驱动基因MEK的靶向抑制剂在很多患者中取得了显着的治疗效果。但关于NRAS基因突变导致的黑色素瘤，我们却知之甚少。
近日，细胞应激生物学国家重点实验室、天然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室、厦门大学生命科学学院邓贤明教授课题组在顶级期刊《Cell》上合作发表题为“Pharmacological targeting of STK19 inhibits oncogenic NRAS driven melanomagenesis”的研究论文，首次报道了靶向新型激酶STK19的小分子抑制剂可有效抑制NRAS介导的黑色素瘤的发生和发展，有望发展成为NRAS介导黑色素瘤的靶向药物。
众所周知，黑色素瘤是皮肤癌中恶性程度最高的一种，是由黑色素细胞恶性转化产生的恶性程度极高的皮肤癌，早在去年，北京大学肿瘤医院郭军教授领导的团队针对亚洲黑色素瘤亚型进行了系统研究，开展了迄今最大队列的黄种人黑色素瘤驱动基因变异分析，回顾性分析了2793例黑色素瘤样本中MAPK和TERT通路关键基因突变情况及其临床意义，证实KIT和NRAS基因突变是重要的黑色素瘤预后因素，为亚洲黑色素瘤靶向治疗规范的确立提供了依据。
RAS编码蛋白具有GTPases活性，可使RAS从结合GDP的非活化形式，转变成结合GTP的活化形式。活化的RAS以极高的亲和力结合RAF蛋白，使RAF定位于细胞膜上并活化。RAS家族由KRAS，HRAS和NRAS组成，黑色素瘤中RAS变异以NRAS突变为主。含有NRAS激活突变的黑色素瘤约占20-30%，但至今还未有靶向NRAS的有效黑色素瘤治疗方案。
在本研究中，研究人员使用黑色素瘤作为模型，通过鉴定调节NRAS活性的激酶。来鉴定靶向致癌RAS信号传导的新策略。研究人员发现STK19是一种NRAS活化激酶，具有频繁的功能获得突变，并提供证据表明阻断STK19代表了NRAS突变黑素瘤的有效治疗策略。
研究人员通过临床大数据分析，发现在25%的临床黑色素瘤样本中存在STK19D89N的功能获得性突变，与NRAS具有更强的结合能力并增强了黑色素细胞恶性转化。在体内STK19D89N敲入突变将导致皮肤色素过度沉着并促进NRASQ61R诱发的黑色素瘤。最后，以STK19为靶点，基于自有的“聚焦化合物库”发现并优化获得了特异性小分子抑制剂ZT-12-037-01(1a)，在体外及小鼠体内移植瘤模型中均能够有效阻断NRAS介导的黑色素细胞恶性转化和黑色素瘤生长。
该研究揭示了NRAS突变黑色素瘤的新的分子机制，验证了STK19有望作为NRAS介导的黑色素瘤的有效靶标，也为其他相关肿瘤靶向药物发展提供了新思路。基于BRAF和NRAS基因突变的黑色素瘤领域我们已取得了重要突破，但想要完全攻克，我们仍然任重道远，路漫漫其修远兮，我们会继续努力，造福更多的人！
原始出处：Chengqian Yin, Bo Zhu, Ting Zhang, et al. Pharmacological Targeting of STK19 Inhibits Oncogenic NRAS-Driven Melanomagenesis. Cell. FEBRUARY 21, 2019
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