Nat Aging | 中国学者揭示肠道微生物代谢产物PAGln：加速细胞衰老的“幕后黑手”及潜在抗衰老干预靶点
2025-03-07 MedSci原创 MedSci原创 发表于陕西省
肠道微生物如何通过代谢产物影响宿主细胞衰老的具体机制尚不清楚。研究揭示了肠道微生物代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）在加速宿主细胞衰老中的关键作用，并提出了潜在的抗衰老干预策略。
衰老是一个复杂的生物学过程，伴随着机体功能的逐渐衰退。细胞衰老是衰老过程中的关键事件之一，表现为细胞周期停滞、代谢改变和分泌表型的改变。随着年龄增长，衰老细胞在组织中积累，释放炎症因子，影响周围细胞功能，进而导致组织器官功能下降。因此，探索衰老细胞的形成机制及其调控因素，对于延缓衰老和防治衰老相关疾病具有重要意义。
肠道微生物与宿主之间存在着密切的共生关系，其组成和功能的变化与宿主的健康和疾病密切相关。近年来的研究表明，肠道微生物群落结构随年龄增长而发生变化，这种变化可能通过影响宿主的代谢和免疫系统，进而影响衰老过程。然而，肠道微生物如何通过代谢产物影响宿主细胞衰老的具体机制尚不清楚。
近期，Nature Aging杂志上发表的一项复旦大学赵超、江南大学孙宁合作研究，揭示了肠道微生物代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）在加速宿主细胞衰老中的关键作用，并提出了潜在的抗衰老干预策略。题目为“Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”这一发现为理解肠道微生物与宿主衰老之间的关系提供了新的视角，也为开发抗衰老治疗提供了新的靶点。
研究首先对健康人群的血液样本进行了代谢组学分析，发现随着年龄增长，血液中苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）水平显著升高。PAGl是一种由肠道微生物产生的代谢产物，其前体代谢物苯乙酸（PAA）也随年龄增长而增加。进一步分析表明，PAGln水平与年龄呈正相关，且这种相关性在排除PAA影响后依然存在，提示宿主因素也可能参与了PAGln水平的调节。
为了探究肠道微生物与PAGln水平的关系，研究人员对健康人群的粪便样本进行了宏基因组测序分析。结果显示，随着年龄增长，肠道微生物群落结构发生显著变化，某些特定菌种和代谢通路的丰度与PAGln水平密切相关。例如，Clostridium scindens等菌种的丰度与PAA和PAGln水平呈正相关，这些菌种可能通过合成PAA进而影响PAGln水平。此外，研究人员还通过体外实验验证了某些肠道菌株（如Gordonibacter pamelaeae）将苯丙氨酸转化为PAA的能力，进一步证实了肠道微生物在PAGln生成中的作用。
研究人员利用体外细胞实验和体内动物模型，探究了PAGln对细胞衰老的影响。在体外实验中，PAGln处理的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和胎儿肺成纤维细胞（IMR-90）表现出明显的细胞衰老特征，包括细胞周期停滞、DNA损伤标志物（如γ-H2AX）和细胞周期抑制因子（如p53、p16、p21）的表达增加，以及衰老相关分泌表型（SASP）基因表达上调。这些结果表明PAGln能够诱导细胞衰老。在体内实验中，研究人员通过向小鼠体内注射PAGln，发现小鼠肾脏和肺组织中衰老标志物的表达显著增加，进一步证实了PAGln在体内诱导细胞衰老的能力。
为了揭示PAGln诱导细胞衰老的分子机制，研究人员对PAGln处理的细胞进行了转录组测序分析，发现与线粒体功能相关的基因表达发生显著变化。进一步实验表明，PAGln能够通过激活肾上腺素受体（ADR）-AMPK信号通路，导致线粒体功能障碍和DNA损伤。具体表现为线粒体膜电位降低、活性氧（ROS）和线粒体超氧自由基增加，以及线粒体形态的改变（如线粒体分裂增加）。这些线粒体功能障碍和DNA损伤事件最终导致细胞周期停滞和细胞衰老。
基于上述发现，研究人员探索了通过阻断ADR信号通路或使用衰老细胞清除剂（senolytics）来缓解PAGln诱导的细胞衰老的可能性。实验结果表明，使用非选择性β受体阻断剂卡维地洛（carvedilol）能够显著抑制PAGln诱导的细胞衰老标志物的表达，减轻线粒体功能障碍和DNA损伤。此外，使用Bcl-2抑制剂ABT-263（一种衰老细胞清除剂）也能够有效清除PAGln诱导的衰老细胞，降低SASP基因的表达。这些结果表明，通过阻断ADR信号通路或清除衰老细胞，可以作为潜在的抗衰老干预策略。
图 PAGln 在体内和体外触发细胞衰老
综上所述，本研究揭示了肠道微生物代谢产物PAGln在宿主细胞衰老中的作用机制，为理解肠道微生物与宿主衰老之间的关系提供了新的视角。研究结果表明，肠道微生物通过产生PAGln影响宿主细胞的线粒体功能和DNA损伤反应，进而加速细胞衰老。此外，本研究还提出了通过阻断ADR信号通路或使用衰老细胞清除剂来缓解PAGln诱导的细胞衰老的潜在干预策略，为开发抗衰老治疗提供了新的靶点。
原始出处：
Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nat Aging. 2025 Jan 10. doi: 10.1038/s43587-024-00795-w. Epub ahead of print. PMID: 39794469.
Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence.pdf
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