Nature:北京大学张泽民研究团队揭示结直肠癌T细胞动态变化

2018-10-30 北大生科院 中国生物技术网

结直肠癌(CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤,但是现今所针对结直肠癌的治疗方案,效果难以令人满意。近年研究报道基因组微卫星不稳定(MSI)/ 错配修复基因缺陷(dMMR)患者对免疫检验点抑制剂PD-1抗体敏感,极大增强了学界从免疫角度治疗CRC的信心。肿瘤浸润T淋巴细胞在肿瘤免疫治疗中发挥核心作用,也是PD-1抗体靶向的主要对象。而我们对肿瘤浸润T淋巴细胞在CRC中的分类和特征仍然缺乏了解,特别对

直肠癌(CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤,但是现今所针对直肠癌的治疗方案,效果难以令人满意。近年研究报道基因组微卫星不稳定(MSI)/ 错配修复基因缺陷(dMMR)患者对免疫检验点抑制剂PD-1抗体敏感,极大增强了学界从免疫角度治疗CRC的信心。肿瘤浸润T淋巴细胞在肿瘤免疫治疗中发挥核心作用,也是PD-1抗体靶向的主要对象。而我们对肿瘤浸润T淋巴细胞在CRC中的分类和特征仍然缺乏了解,特别对于微卫星稳定(MSS)/ 微卫星不稳定(MSI)患者间的T细胞分子差异有待精细的刻画。

2018年10月29日,北京大学张泽民课题组联合美国安进公司(Amgen)欧阳文军团队和北京大学人民医院申占龙课题组在Nature杂志发表了题为“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”的研究论文,对来自12例结直肠癌初治患者外周血、癌组织及癌旁组织的大量T细胞进行了单细胞全长转录组测序和分析。为了系统性的描述结直肠癌相关T细胞的组织分布特性、克隆性、迁移性和状态转化,研究团队创造性开发了STARTRAC (Single T-cell Analysis by Rna-seq and Tcr TRACking)这一生物信息方法。利用T细胞受体(TCR)作为标签,研究团队发现肿瘤微环境和TCR共同影响了肿瘤浸润CD8 效应记忆T细胞(effector memory T cell)向耗竭性T细胞 (exhausted T cell)和效应T细胞(effector T cell)的转化,这一发现有助于我们理解肿瘤微环境中耗竭性T细胞的来源,并为逆转其状态提供新的思路。

CRC患者中,MSI/dMMR病人对免疫检查点抑制剂的治疗响应显着优于MSS病人。本研究首次从单细胞组学角度对其T细胞差异做出了高精度的比较分析。发现相比MSI病人,TH17细胞富集于MSS病人的肿瘤组织中;而高表达CXCL13的TH1-like细胞(高表达IFNG)在MSI病人中显着富集。这类细胞同时高表达转录因子BHLHE40,它不仅可以促进产生效应性的IFN-?分子,还可以抑制产生抑制性的IL-10分子,提示CXCL13+ TH1-like细胞可能影响到免疫检查点抑制剂的治疗效果。IGFLR1是在CXCL13+ TH1-like的细胞上高表达的一类受体蛋白。本研究通过对IGFLR1及其配体IGFL3的体外实验证明,IGFLR1作为新发现的协同刺激因子,IGFLR1/IGFL3通路可能成为潜在的药物治疗靶点。

最后,研究团队还将CRC T细胞的数据与张泽民课题组之前发表的非小细胞肺癌和肝细胞癌的T细胞数据进行了比较分析。相比于肝癌和肺癌,CRC患者中更多地富集CD160高表达的上皮内淋巴细胞(Intraepithelial lymphocytes)以及TH17细胞,提示了器官区域免疫特征对不同器官肿瘤组织免疫特征的影响,并对解释同一免疫治疗在不同癌种上表现的差异给出了线索。

此项研究是迄今为止国际上对肿瘤微环境中T细胞最为深入新颖的工作。北京大学前沿交叉研究院博士后张雷,美国安进公司炎症与肿瘤部Yu Xin,北京大学前沿交叉研究院博士生郑良涛,生命科学学院博士生张园园为该论文并列第一作者。北京大学生命科学学院BIOPIC中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)、北大-清华生命科学联合中心张泽民教授,美国安进公司炎症与肿瘤部欧阳文军教授,以及北京大学人民医院肠外科申占龙教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG),国家重点研发计划,国家自然科学基金和美国Amgen公司的支持和资助。

原始出处:
Lei Zhang, Xin Yu, Liangtao Zheng, et al.Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer.nature.Published: 29 October 2018

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