抗击肝癌治疗“寒冬僵局” 中国肝癌患者将迎治疗春天
2018-12-25 39健康网 39健康网
我国是肝癌最为严峻的国家。据最新统计资料显示，2018年，肝癌全球发病人数约84万人，死亡人数约78万人，而中国肝癌年发病46.6万人，死亡42.2万人，中国年新增肝癌病例和死亡病例已经占全球50%以上。 因为缺乏有效的筛查机制及早期诊断方法，70%以上的肝细胞癌患者一经发现已属中晚期，这给临床治疗带来很大挑战。 如何给患者提供最为理想的治疗方案？ 2017年9月，nivolumab（纳
我国是肝癌最为严峻的国家。据最新统计资料显示，2018年，肝癌全球发病人数约84万人，死亡人数约78万人，而中国肝癌年发病46.6万人，死亡42.2万人，中国年新增肝癌病例和死亡病例已经占全球50%以上。
如何给患者提供最为理想的治疗方案？
2017年9月，nivolumab（纳武利尤单抗）成为全球首个获批的肝癌免疫疗法，被美国FDA批准用于既往使用过索拉非尼的晚期肝癌患者的二线治疗。其获批打破了长久以来肝癌治疗手段的局限，开启了肝癌免疫治疗的新时代。而在今年11月，pembrolizumab（帕博利珠单抗）也被美国FDA批准用于已接受索拉非尼治疗的HCC患者。
CheckMate 040：肝癌免疫治疗的里程碑
纳武利尤单抗能够获批用于治疗肝癌是基于一项治疗晚期或转移性肝细胞癌的I/II期研究，即CheckMate 040研究。该研究合并了一期剂量爬坡48例和二期剂量扩张214例两个阶段，共纳入262例晚期肝细胞癌患者。其中，作为一线治疗80例，二线治疗（既往使用过索拉非尼）182例。
该研究分为了三组，比例各占1/3左右：一组是无病毒感染的，主要是无乙肝（HBV）和丙肝（HCV）感染；第二组是丙型肝炎病毒相关性感染；第三组是乙型肝炎病毒相关性感染。研究结果表明，一线和二线治疗客观有效率分别约为20%和15%。
当年索拉非尼的一线治疗研究显示其疾病的控制率不及40%，其中包括2-3%客观有效率和35%左右稳定的患者，而以奥沙利铂为主的化疗一期客观有效率为8.56%。相较二者，CheckMate 040在一线、二线的控制率均可达到54-55%。其在一线治疗中位总生存期（mOS）为28.6个月，在二线治疗中位总生存期在剂量爬坡阶段为15.6个月，剂量扩展阶段为15个月以上，显示出良好的客观有效和生存获益可观性。
解放军八一医院副院长、全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任秦叔逵教授在采访中表示，根据目前的总体治疗情况，纳武利尤单抗的毒副作用在安全范围内，是可以预防、控制和处理的，特别是单药应用PD-1单抗，而联合用药则根据不同的联合情况有不同的处理。
“CheckMate 040是一项全球著名的试验，是晚期肝癌免疫治疗的里程碑，改变了整个肝癌治疗的疗效和愈后。其鼓舞人心的研究结果，根本地改变了晚期肝癌生存期短、进展迅速的癌中之王局面。”秦叔逵教授称。
Nivolumab一线治疗结果带来希望
目前，纳武利尤单抗肝癌适应症尚未在中国大陆获批，但在中国香港地区已可以临床使用并显示出良好的治疗效果。作为CSCO原发性肝癌诊疗指南编写组的组长，秦叔逵教授表示，CSCO指南已经推荐纳武利尤单抗用于HCC二线治疗，是否作为一线治疗的推荐还需等待未来更多针对中国患者的一线试验数据。
说到CSCO指南没有根据CheckMate 040结果进行一线推荐的原因，秦叔逵教授介绍，一线治疗仅有80例数据，其中亚洲人数据更少，且80例中只有1/3与HBV相关，而我国肝癌的主要危险因素为HBV。另一方面，肝癌在欧美国家不是主流疾病，可以作为非常见病的药物审批对待，而肝癌在我国是高发常见病，还需要更多的数据做支撑。
此外，在一线治疗中，尽管CheckMate 040数据只有80例，但由于总生存数据可观，疾病控制的客观有效率较高，因此在不久前，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布的肝细胞癌（HCC）的诊断、治疗和随访指南已将纳武利尤单抗推荐作为PD-1抑制剂一线治疗HCC的唯一方案。
对此，秦叔逵教授坦言，这是因为目前晚期肝癌治疗结果非常差，亟需满足临床患者需求，因此一线治疗20%的客观有效率也难能可贵，这对于中国肝癌的治疗同样具有很好的启示作用。
免疫治疗2.0时代 剑指精准、联合、多样化
如今，肿瘤免疫治疗已经进入了2.0时代，即精准治疗、联合治疗、多样化治疗。其中，肿瘤精准免疫治疗需要有一个因素来预测疗效和毒性，目前肺癌已经有肿瘤突变负荷（TMB）或是PD-L1的表达来作为评价，而肝癌仍有不确定的地方。
“CheckMate 040的分析没有显示PD-L1表达水平与疗效之间的关系，但KEYNOTE-224似乎表明二者有关，这方面还需要进一步的研究，比如将TMB、新抗原、LDH等组合起来等。因此，未来从临床到实验室检测，我们需要一整套的方法来找到密切的关系，给予患者精准的治疗。”秦叔逵教授说道。
此外，秦叔逵教授认为，多种疗法的联合运用以及学科之间的合作是肝癌治疗研究的重要方向，包括免疫治疗联合大小分子靶向药物治疗，或联合不同的免疫检查点抑制剂与手术、放化疗等进行治疗。
2018年9月4日，仑伐替尼获批中国上市，并且研究表明其更适用于中国肝癌患者。秦叔逵教授建议，未来PD-1获批后，可考虑将PD-1抑制剂与仑伐替尼联合使用。根据初期研究结果，联合用药将大幅度提高客观有效率至40%以上，小样本数据甚至超过50%。
“目前，肝癌联合用药研究可谓如火如荼。除了开展PD-1抑制剂与仑伐替尼联合用药的试验，我们还在开展阿帕替尼联合PD-1抑制剂的临床研究，以及奥沙利铂联合PD-1抑制剂的临床试验。待PD-1抑制剂肝癌适应症中国大陆获批后，我们首先的考虑是联合治疗，特别是与大分子药物的联合治疗相对简单，毒性相对较小，而小分子药物由于其容易脱靶，相较而言联合用药更慎重，需要爬坡试验。”秦叔逵教授说道。
肝癌治疗“中国特色”不可或缺
中国肝癌在发病原因、流行病学特点、分子生物学行为、临床表现分期以及治疗策略上具有自身的特殊性，因此，在肝癌的标准治疗上与欧美国家略微有所不同。
秦叔逵教授认为这主要体现在三个方面：首先，基于亚太区临床研究阳性结果，CSCO指南推荐奥沙利铂为主的化疗作为一线治疗。欧美也作为推荐，但并没有广泛运用，目前正联合PD-1抑制剂开展研究。其次，由于人种和疾病的差异，用药的剂量强度和密度相应进行了调整。再者，中国还有现代中药的制剂方面的探索，同时也会与其他疗法进行一些联合。
“临床研究与临床实践也有所不同。临床研究有严格的入组人群和适应症的范围，不同人种入组，会有人种的差异和疾病的差异，所以亚洲人和中国人的数据对我们才更重要。而临床实践则会在更广泛的人群中注重其有效性和安全性，某些方面可能与临床研究不太相符。”秦叔逵教授强调，由于肝癌的复杂性，过去的治疗效果不尽如人意，而肝癌免疫疗法的出现给患者带来了希望。也希望未来，肝癌免疫疗法能在确保安全的前提下更早惠及到我国的肝癌患者。
注：目前，尚未有免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批肝癌适应症。
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38
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34
好文，值得点赞！认真学习了，把经验应用于实践，为患者解除病痛。
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