【衡道丨干货】2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) ——妇科肿瘤

 一、子宫颈癌

宫颈癌（Cervical Carcinoma，CC）发病率位列女性癌症第4位，女性生殖系统恶性肿瘤第2位。2022年全球新发CC约66.1万人，占女性总体癌症6.8%，发病率为14.1/10万，死亡人数约34.8万。HPV 疫苗接种和CC筛查普及率高的国家，其发病率明显下降。而在全球欠发达国家的发病率和死亡率至少相差10倍，撒哈拉以南非洲和美拉尼西亚地区的发病率和死亡率最高，北美、澳大利亚/新西兰和西亚最低。CC是我国最常见的女性生殖道恶性肿瘤，2022年中国肿瘤发病登记报告显示，CC新发病15.07万，发病率13.83/10万，死亡病例5.57万。在我国，地缘辽阔，CC发病率差异很大。在中西部地区，晚期CC发病率仍较高，是导致CC患者死亡的主要原因。CC发生主要由高危HPV持续感染引起。

宫颈癌病理诊断

1、宫颈活检

宫颈活检是宫颈癌诊断中一个关键步骤，通过从宫颈上钳夹取组织并送病理检查，可对宫颈病变进行病理诊断。这种检查可在阴道镜的引导下进行，以提高取样的准确性和有效性。活检可以是单点或多点取样，以覆盖宫颈的各个区域，从而提高诊断的准确性。宫颈活检被认为是诊断宫颈癌的金标准，因为它可以提供组织学上的确诊。在送检组织时，必须标注活检的位置，以便病理医师对病变进行准确的定位和评估。此外，怀疑病灶位于宫颈管时，需要进行宫颈管搔刮，以确保全面盖宫颈区域，并明确诊断。

2、宫颈锥切

宫颈锥切主要用于以下情况：宫颈细胞学检查显示多次异常，而宫颈活组织学检查结果为阴性；或活组织学检查结果显示为癌前病变，但不能完全排除浸润性癌症的可能性。

宫颈锥切的作用有两个方面：一是有助于确诊，二是能治疗早期病变。通过移除宫颈的锥形部分，包括转化区和任何可疑的病变组织，宫颈锥切提供了更大的组织样本供病理学检查，能更全面地分析移除组织，以确定是否存在异常细胞或癌性组织，从而有助准确诊断宫颈病变。

3、病理诊断

根据2020年世界卫生组织（WHO）对女性生殖器官肿瘤分类，宫颈癌主要分为与HPV相关、非HPV相关两类，见下表。与HPV相关的鳞状细胞癌包括低级别鳞状上皮内病变（CIN 1）和高级别鳞状上皮内病变（CIN 2/3），二者常与HPV感染有关。非HPV相关的鳞状细胞癌较少见，但可能更具侵袭性。此外，还有腺癌、腺鳞癌等混合性上皮肿瘤。

HPV相关鳞状细胞癌的诊断常依赖免疫组化检测p16蛋白的表达，p16蛋白是HPV感染的标志物。非HPV相关鳞状细胞癌可能表现不同的形态学特征，如基底样鳞状细胞癌和棘皮样鳞状细胞癌等

宫颈癌病理确诊相关免疫组化检查包括P16、P53、Ki67以及PD-L1的CPS/TPS评分，即联合阳性分数（Combined Positive Score）检测或肿瘤细胞比例评分（Tumor cell Proportion Score），可以预测患者对免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（如PD-L1抑制剂）的疗效。CPS评分较高的患者可能对这类治疗有更好响应。例如，CPS≥1的复发性、局部晚期/转移性宫颈癌患者可考虑使用免疫检查点抑制剂治疗。

2020年WHO第五版子宫颈肿瘤组织学分类

 二、卵巢癌

卵巢癌（0varian cancer，OC）是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中居第3位，病死率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌发病隐匿，病因不清，目前尚缺乏有效的筛查及早诊措施，绝大多数患者在确诊时已存在局部或远处播散，5年生存率约为46%，被称为“沉默的隐形杀手”。根据国家癌症中心发布的“2022年中国恶性肿瘤流行情况分析”预测，2022年中国卵巢癌新发约6.11万例，死亡约3.26万例。

（一）病理学诊断

1、取材方式及组织类型

1.1 腹腔镜检查

诊断不明确，可通过腹腔镜检查是否可能为OC，通过对可疑部位的活检获取病理诊断。对晚期OC，Fagoti等提出通过腔镜探查评分，以判断能否实施满意初始肿瘤细胞减灭术，即腹腔镜预测指数评分（predictive index value，PIV）。

1.2 细胞学检查

大多数卵巢恶性肿瘤合并腹水或胸水，行腹水或胸水细胞学检查可发现癌细胞。

1.3 组织病理学诊断

OC确诊必须依靠组织病理检查而非胸腹水细胞学检查。对早期OC不主张穿刺活检，卵巢肿瘤包膜穿破会使分期上升。考虑已为晚期时可行肿块穿刺活检。大多数OC是开腹手术或腹腔镜手术中切除卵巢肿瘤或转移灶送冰冻切片来诊断。经腹或后穹隆穿刺抽取腹水进行细胞学检查，也有助于卵巢恶性肿瘤的诊断。早期患者行手术分期时，除原发灶和转移灶外，常规腹膜多点活检及可疑组织活检都需分别标记取材部位分别固定送检。晚期患者切除器官者应将标本完整送检。

2、组织病理分类

卵巢肿瘤中上皮性肿瘤最为常见，占90%以上。性索间质肿瘤占5%~6%，生殖细胞瘤占2%~3%。在上皮性OC中，高级别浆液性癌（High Grade Serous Carcinoma，HGSC）占70%，子宫内膜样癌（Endometrioid carcinoma，EC）占10%，透明细胞癌（Clear cell careinoma，CCC）占10%，黏液性癌（Mucinous carcinoma，MC）占3%，低级别浆液性癌（Low Grade Serous Carcinoma，LGSC）<5%。

目前，国内外卵巢肿瘤组织病理分类多以WHO女性生殖器官肿瘤分类为标准。2020年，WHO更新了第5版肿瘤分类标准，见下表1。对卵巢浆液性癌，第5版沿用了HGSC和LGSC分类，明确子宫外HGSC发病部位诊断标准，见下表2。尽管追溯子宫外HGSC起源，对治疗指导意义有限，但对厘清HGSC起源，探索疾病发生原因、完善癌症登记及流行病学研究具重要意义。基于此标准，约80%的子宫外HGSC应归类为输卵管起源，而原发性腹膜HGSC极其罕见，仅在无浆液性输卵管上皮内癌（serous tubal intraepithelial careinoma，STIC）或无双侧输卵管HGSC[使用伞端切开和广泛检查（SEE-FIM）方法进行诊断]或卵巢实质无HGSC情况下，才能诊断腹膜HGSC。

在第5版中，交界性肿瘤不再沿用“非浸润性低级别浆液性癌”“低度恶性潜能或“不典型增生性浆液性瘤”等名称，其浸润性种植从组织形态学和生物学行为上更相似于LGSC，并再次强调有微乳头结构的浆液性瘤仍应归为浆液性交界性肿瘤。

第4版分类引入了卵巢浆黏液性肿瘤概念，第5版基于对形态学、免疫组化及分子特征的新认识，对卵巢浆黏液性肿瘤的分类进行了调整，保留了其中的良性和交界性浆黏液瘤的分类，将卵巢浆黏液性癌归入子宫内膜样癌的浆黏液特殊亚型。

此外，在第5版中，卵巢肿瘤新增加了中肾管样腺癌（mesonephric-like adenocar-cinoma）和混合性癌（mixed carcinoma），重新引入两性母细胞瘤（gonadoblastoma）后者包含女性成分[包括成人型粒层细胞瘤（adult granulosa cell tumour，AGCT）或幼年型粒层细胞瘤（juvenile granulosa cell tumour，JGCT）]和男性成分（包括Sertoli细胞瘤或Sertoli Leydig细胞瘤），最常见的是较多的Sertoli Leydig细胞瘤成分和较少的JGCT成分混合，被归为混合性性索间质瘤之一。免疫组化显示，两种肿瘤成分常对性索来源组织标志物（如抑制素和FOXL2）呈阳性表达。大多数两性母细胞瘤为良性，罕见复发。卵巢中肾管样腺癌和混合性癌均为罕见肿瘤类型，发病机制尚不清楚，基于形态学及免疫组化特征第5版将其单独列出。

近年来，分子生物学发展迅速，越来越多的肿瘤特异性基因异常或分子改变成为协助肿瘤分类的得力助手。第5版以形态学分类为基础，较之前融入了更多分子生物学内容，在肿瘤组织病理分类上呈现逐步向形态-分子分类整合的发展趋势，借助免疫组化等可更加精准地实现肿瘤分类。常见卵巢恶性肿瘤主要类型的免疫组化特征见下表3，具体的肿瘤免疫组化及基因特征在组织病理诊断中的应用不在本指南中详细探讨。

表1 2020年WHO卵巢肿瘤组织病理分类

表2 子宫外HGSC的原发部位诊断标准

HGSC，高级别浆液性癌；STIC，浆液性输卵管上皮内癌 

表3 OC主要类型的免疫组化特征（阳性病例占比%）

a p53异常表达（伴有p53突变）指过表达（>80%肿瘤细胞核呈强阳性）、失表达（肿瘤细胞核完全不表达且内对照阳性）或反常的胞质表达。

b黏液癌PAX8表达常为局灶弱阳性。

*HGSC（高级别浆液性癌），LSGSC（低级别浆液性癌），EC（子宫内膜癌样腺癌）CCC（透明细胞癌）MC（黏液性癌）。

（二）鉴别诊断

1、良性肿瘤与恶性肿瘤的鉴别

良性肿瘤和恶性肿瘤的鉴别

2、良性肿瘤的鉴别诊断

（1）卵巢瘤样病变（ovarian tumor like condition）：滤泡囊肿和黄体囊肿最常见，多为单侧，壁薄，直径多<5cm。观察或口服避孕药2~3个月，可自行消失；若肿块持续存在或增大，卵巢肿瘤的可能性较大。

（2）输卵管卵巢囊肿：为炎性包块，常有盆腔炎性疾病病史。两侧附件区有不规则条形囊性包块，边界较清，活动受限。

（3）子宫肌瘤：浆膜下肌瘤、阔韧带肌瘤或肌瘤囊性变，易与卵巢肿瘤混淆。肌瘤常为多发性，与子宫相连，检查时随宫体及宫颈移动。超声检查可协助鉴别。

（4）内科疾病引起的腹腔积液：腹腔积液常有肝、心脏、肾病等内科病史，平卧时腹部两侧突出如蛙腹，叩诊腹部中间鼓音，腹部两侧浊音，移动性浊音阳性。而巨大卵巢囊肿平卧时腹部中间隆起，叩诊浊音，腹部两侧鼓音，无移动性浊音。超声检查有助鉴别，但恶性卵巢肿瘤常伴有腹腔积液。

3、恶性肿瘤的鉴别诊断

（1）子宫内膜异位症：子宫内膜异位症可有粘连性肿块及直肠子宫陷凹结节，肿瘤破裂后可伴有腹腔积液，有时与恶性肿瘤相混淆。但内异症常有进行性痛经、月经改变。超声检查、腹腔镜检查有助鉴别。

（2）结核性腹膜炎：因合并腹腔积液和盆腹腔内粘连性块物而与恶性肿瘤相混淆，但结核性腹膜炎可有肺结核史，多发生于年轻、不孕妇女，伴月经稀少或闭经、低热、盗汗等全身症状；肿块位置较高，叩诊时鼓音和浊音分界不清。影像学检查、结核菌素试验等有助鉴别，必要时行剖腹探查或腹腔镜检查取活检确诊。

（3）生殖道以外肿瘤：需与卵巢癌鉴别的肿瘤有腹膜后肿瘤、直肠癌、乙状结肠癌等。

 三、子宫内膜癌

子宫内膜癌（Endometrial Carcinoma，EC）是指一类源于子宫内膜腺体上皮的恶性肿瘤，是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20%~30%，在北美和欧洲发病率更高。近年来，随着我国社会经济水平提升、人群饮食及生活习惯的改变以及内分泌和代谢性疾病发病增加，EC也呈现发病率增高及年轻化趋势。

（一）病理分类

根据WHO2020病理分类，子宫内膜上皮性肿瘤及其前驱病变病理分类如下。

子宫体肿瘤WHO分类（2020年）

（二）肿瘤分级

EC的内膜样亚型存在经典的三级分级系统和近年来受ESGO/ESTRO指南和WHO（2020）病理分类推荐的二级分级系统。国际妇产科联盟（FIGO，1988）将子宫内膜样癌根据实质性非腺体非鳞状增生结构占比≦5%，6%~50%和>50%，分别分为1级（G1），2级（G2）和3级（G3）。如大部分细胞（>50%）存在严重的细胞非典型，应将分级提升1级，但如细胞核非典型比例显著超出腺体结构，应排除浆液性癌。

ESGO/ESTRO指南和WHO（2020）病理分类推荐将子宫内膜样癌进行两分类，将内膜样癌G1-2分类为低级别，将内膜样癌G3分类为高级别。浆液性癌、透明细胞癌、混合性癌、未分化癌、癌肉瘤、中肾样腺癌和胃肠黏液性癌为高级别癌。ECFI-GO（2023）分期中建议将子宫内膜样癌G1-2分类为非侵袭性病理类型；将子宫内膜样癌G3和Ⅱ型内膜癌分类为侵袭性病理类型。

（三）子宫内膜癌分子分型

根据2013年TCGAEC分子分型及此后不断探索形成的可用于临床实际开展的简化分子分型（如ProMisE）方案，FIGO（2023）EC分为四种分子分型，分别命名为：①POLEmut，POLE突变型：POLE核酸外切酶区域体系失功能性热点突变，肿瘤突变负荷非常高，预后极佳，且与肿瘤分级无关；②MMRd，错配修复缺陷型：存在错配修复蛋白表达缺失（MMRd）/微卫星不稳定（MSI-H），肿瘤突变负荷高，预后中等；③p53abn，p53异常型：肿瘤绝大部分（95%）存在TP53突变，突变负荷低，预后差。大多数这类肿瘤为浆液性癌，但有大约25%为内膜样（多为高级别）和癌肉瘤。根据WHO2020病理分类定义，p53abn类型免疫组化染色定义为瘤细胞核弥漫强阳性表达（>80%）、瘤细胞完全缺失表达但存在内对照或罕见的胞浆阳性表达；④NSMF（no specific molecular profile，无特殊分子特征型）：多为雌孕激素受体阳性的子宫内膜样癌，拷贝数变异低，肿瘤突变负荷低。

需注意NSMP是一类生物学行为不同的肿瘤的集合，总体预后一般，雌激素受体（ER）阴性表达和高组织学分级是这类肿瘤的不良预后因素。子宫内膜样癌G3也是一类异质性高的肿瘤集合，强烈建议进行分子分型协助判断预后。如无法进行分子分型，为避免治疗不足，在实际FIGO分类中将内膜样癌G3归类到侵袭性组织学类型中，应予积极治疗。对MMRd类型，肿瘤分级并不重要。

有约5%的肿瘤存在2种或以上的分子特征（如POLEmut和p53abn，或MMRd和p53abn），被称为多重分子特征。根据已有证据，如果POLEmut或MMRd同时存在继发p53abn，其预后与POLEmut或MMRd相似，应被分类为POLEmut或MMRd分型，不应被分类为p53abn。但也有研究显示同时存在p53abn时，预后较单纯POLEmut或MMRd差，因此对这类多重分子特征肿瘤预后的判断还需更多证据。同时存在POLEmut和MMRd的肿瘤相关证据有限，对这类病例建议进行Lynch综合征筛查。

由于分子分型在EC诊疗中的重要价值，建议所有EC均应进行分子分型检测。应注意在目前分子分型并不能完全替代传统病理诊断，应整合分子分型和传统病理诊断指导EC的诊疗。

（四）影响肿瘤预后的其他病理因素

广泛淋巴血管浸润（Lymph-vascular space invasion，LVSI）是影响肿瘤预后的重要因素，FIGO（2023）分期和WHO2020病理分类建议将在至少一张H&E切片上有≥5个有LVSI的脉管定义为广泛LVSI。ER阴性表达，L1CAM阳性表达也是不良预后因素。淋巴结转移状态与预后有关，应根据淋巴结转移病灶的大小将淋巴结转移分别定义为：宏转移≥2mm；微转移>0.2~2mm 和/或>200细胞；孤立肿瘤细胞（Isolated tumor cells，ITC）≦0.2mm和≦200细胞。宏转移预后最差，ITC对肿瘤的预后价值尚不清楚。发现ITC不升级分期。

（五）病理和分子病理评估

对全子宫切除的病理标本，应进行规范的病理学评估。

（1）子宫：必须描述病理类型和组织学分级，如子宫内膜样癌（G1、G2和 G3）、非内膜样癌（浆液性癌、透明细胞癌及癌肉瘤等）。必须描述肿瘤大小及部位、肌层浸润深度、宫颈间质有无累及、浆膜有无累及、有无LVSI，并评估LVSI为局灶性或广泛性；

（2）其他组织/器官（包括输卵管/卵巢、阴道、宫旁组织，腹膜、大网膜等）有无癌灶累及；

（3）腹腔细胞学检查结果；

（4）如切除淋巴结，需描述检获淋巴结部位及个数，有无转移，转移灶大小（宏转移或微转移）。行前哨淋巴结切除的，应进行病理超分期以发现低容量的淋巴结转移；

（5）EC病灶应行MMR蛋白和/或MSI检测；

（6）EC病灶应行以下指标免疫组化检测：ER、PR、p53；建议行PTEN、Ki-67、B-catenin及L1CAM等检测。不能除外附件来源的浆液性癌累及子宫内膜时，可考虑行WT-1检测；

（7）建议对所有EC进行分子分型检测，条件有限时，对低危类型（内膜样癌G1-2，Ⅰa期）可省略POLE检测，但仍应进行MMR和p53评估；

（8）对Ⅲ期及以上的子宫内膜浆液性癌或癌肉瘤病例，建议行Her2检测。

（六）子宫内膜活检病理诊断

EC通过子宫内膜活检或全子宫切除标本病理检查明确诊断。子宫内膜活检的方式包括子宫内膜吸取活检，诊断性刮宫和宫腔镜下子宫内膜取样。其中内膜吸取活检是一线筛查手段。

1、子宫内膜吸取活检

采用直径3mm左右负压吸引管（如pipelle管）伸入宫腔吸取子宫内膜进行病理检查。不需或仅需轻度扩张宫颈管，门诊可完成，具有价格便宜，操作时间短至5~15s，子宫穿孔风险降低（相对危险度0.1%~0.2% vs.诊断性刮宫0.3%~2.6%），有宫内节育器时也可进行活检等优势。可取样5%~15%面积的子宫内膜，内膜病变大于50%者进行内膜取样最为可靠，90%患者可获得充分样本。一项对7914名妇女的荟萃分析比较了内膜取样和诊断性刮宫/宫腔镜/全子宫切除术对EC诊断的效果，与后者相比，内膜取样用于绝经后妇女内膜癌诊断的敏感度99.6%，绝经前91%；不典型性增生81%；内膜取样用于内膜癌诊断特异度98%~100%。

内膜吸取活检取样满意度与取样医生的技术熟练度有关。绝经后子宫内膜及宫颈萎缩妇女取样较困难，局灶性病变、宫腔形态不规则影响取样充分性。少于5%患者内膜取样样本不足。如内膜吸取样本不足，患者为绝经后状态且不再出血，超声内膜≦4mm，可暂随访；超声显示内膜厚或持续出血者，应进一步评估。吸取病理诊断为良性（萎缩，增殖/分泌期，不同步，内膜炎），但对症治疗后出血或症状持续存在或高度怀疑内膜癌时应进一步评估。

2、诊断性刮宫

诊断性刮宫术是诊治异常子宫出血的经典方法。Kisielewski等将204例子宫内膜非典型增生和EC患者术前诊刮组织标本与术后的病理结果进行比较，发现83.75%患者的诊刮病理和手术标本病理一致，其中子宫内膜样腺癌符合率最高，达85.81%。诊断性刮宫操作简单易行，在临床应用广泛，但为盲视操作，有可能遗漏病灶。其为有创性检查，如要做到无痛诊刮，需麻醉配合。

3、宫腔镜检查及子宫内膜组织活检

宫腔镜下子宫内膜组织取样较诊断性刮宫术可更直观地了解宫腔内部情况，同时，直视下活检可疑病灶更准确。宫腔镜下子宫内膜组织活检诊断EC的灵敏度及特异度分别为91%、90.75%，判断子宫角部局灶病变及萎缩性内膜病变的准确度较高可显著降低漏诊率。宫腔镜检查时EC细胞是否通过输卵管途径增加盆腔播散尚存争议。Meta分析结果提示，EC患者术前行宫腔镜检查组与未行宫腔镜检查组术后Ⅲ期EC诊断率及远期生存率无明显差异。膨宫压力控制在80mmHg以下时，腹腔冲洗液或腹水细胞学阳性的概率为0.063（16/255），压力达到或超过80mmHg后，细胞学阳性概率为0.152（77/508）。需强调的是宫腔镜下高度怀疑EC时应仅进行内膜活检，在获取可疑病灶标本后立即停止宫腔镜操作，最大程度降低宫镜导致肿瘤播散的风险。

（七）鉴别诊断

异常子宫出血是EC最主要的临床表现，有异常出血的患者首先应与宫腔以外的其他部位出血进行鉴别。应通过体格检查排除其他原因如直肠、尿道、阴道或宫颈病变所致异常出血。宫颈脱落细胞学检查有助于鉴别宫颈病变所致常出血，如检查发现异常鳞状细胞，应行阴道镜宫颈活检排除宫颈鳞癌可能。宫颈脱落细胞学检查为腺癌或不典型性腺上皮时，应行颈管搔刮或宫腔镜鉴别宫颈或子宫内膜病变。

在判断为子宫腔出血后，应参照PALM-COEIN分类与任何造成异常子宫出血的疾病进行鉴别。子宫内膜息肉应通过病理检查鉴别。子宫肌瘤、子宫肌瘤在排除内膜病变前提下通过影像学检查或病理鉴别。凝血功能障碍、排卵障碍所致异常子宫出血在排除内膜病变基础上通过凝血功能检测、排卵监测、生殖内分泌激素评估进行鉴别。

（八）复发的诊断

EC复发或转移的症状主要包括阴道流血、疼痛、下肢水肿、胃纳下降、恶病质等。症状和体征与肿瘤所在部位、大小以及是否侵犯或压迫周围的组织脏器有关。但早期通常表现隐匿，缺乏特异性表现。

EC复发可能出现的症状包括：①阴道流血或排液：阴道分泌物增多、排液，伴或不伴臭味，以及阴道不规则流血，是肿瘤阴道复发的最常见症状；②疼痛：可表现为下腹痛、股臀部和（或）腰骶部疼痛及下肢疼痛，常为肿瘤盆腔复发或骨转移引起；③肿瘤晚期可侵犯和压迫周围的脏器，如压迫直肠时可出现排便困难和肛门坠胀等症状；④阴道直肠瘘或阴道膀胱瘘；⑤远处转移症状：EC远处复发转移可出现转移病灶相应的症状和体征：如肺转移出现咳嗽、咳痰、痰中带血、胸痛、背部疼痛等；骨转移出现部位较为固定的局灶性疼痛；肝转移一般无明显临床症状，部分诉肝区不适或疼痛；转移到腹股沟淋巴结、锁骨上淋巴结在相应部位出现肿块。

EC复发常见体征有：阴道残端局部肿块、盆腔或近盆壁肿块、下肢水肿常提示宫旁或盆腔淋巴结复发/转移。如发生锁骨上淋巴结转移时，可在锁骨上区扪及大小不等，甚至融合的肿大淋巴结。

EC复发的诊断依靠患者病史，体征，肿瘤标志物检查，影像学检查及病理检查当患者出现可能提示复发的症状或体征，或肿瘤标志物持续升高时，应进行相应影像学评估。PET/CT在诊断EC复发中有较高准确性。对考虑复发的EC，应尽可能取得病理通过组织学确诊，并通过分子病理检查寻找可能的治疗靶点。对一些体积较小或位置特殊的可疑复发病灶或淋巴结，如难以获得组织进行病理学诊断，也可考虑根据肿瘤标记物及影像学动态检查结果判断病灶性质。

 四、外阴恶性肿瘤

外阴恶性肿瘤（malignant tumor of the vulva）是一种少见的妇科恶性肿瘤，占所有女性生殖道恶性肿瘤的2%~5%，多发生于绝经后妇女。肿瘤可发生于外阴的皮肤黏膜及其附件组织，主要病理类型有鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤及转移性癌。外阴恶性肿瘤的发生率呈上升趋势，尤其是在75岁及以上的老龄妇女，可能与外阴的硬化苔藓病变等非肿瘤性上皮病变和高龄导致上皮细胞出现非典型性增生有关。50岁以上妇女的外阴上皮内瘤变（vulval intraepithelial neopla-sia，VIN）发病率也呈上升趋势。在与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染（主要是HPV16和HPV18型）相关的外阴癌中，VIN是其癌前病变。外阴高级别上皮内瘤变若未治疗，约80%可进展为外阴浸润癌。

组织病理学检查

组织病理学检查是确诊外阴恶性肿瘤的金标准。

1、术前确诊

对有多年外阴瘙痒史并伴外阴白斑或经久不愈的糜烂、外阴结节、乳头状瘤、尖锐湿疣及溃疡等可疑病变应及时取活检行组织病理学检查。必要时阴道镜指导下行病变部位活检。肿瘤直径>2cm的外阴癌可直接在肿瘤部位钳夹取活检。对≦2cm的早期外阴恶性肿瘤可在局部麻醉下行肿物完整切除活检，包括肿瘤、肿瘤周围皮肤和皮下组织，或采用Keyes活检器，经连续病理切片检查，准确评价肿瘤的浸润深度，以指导早期外阴恶性肿瘤的个体化治疗。

2、术后病理学诊断

病理报告需包括：肿瘤的病理类型、组织分级、浸润深度（浸润深度是指从肿瘤病灶最近的延伸最深的非浸润性异型增生上皮的基底膜起到浸润灶的最深处的距离。建议病理医生注明其测量浸润深度的方法）、有无淋巴脉管间隙浸润（lymph-vascular space invasion，LVSI）、手术切缘和肿瘤基底切缘有无病灶、手术切缘和肿瘤基底切缘与肿瘤边缘的距离、淋巴结转移的部位和数目及是否扩散到包膜外等，以明确肿瘤期别，并指导术后辅助治疗。

外阴恶性肿瘤的主要病理类型为鳞状细胞癌，占80%~90%，黑色素瘤为外阴第二常见恶性肿瘤，占2%~4%；疣状癌肿瘤体积较大，呈菜花状，多数与HPV感染相关；基底细胞癌和腺癌少见；腺癌主要来源于前庭大腺；外阴佩吉特病（Paget'sdis-ease）也属于外阴恶性肿瘤的一种病理类型。

其他类型的外阴恶性肿瘤：

（一）外阴恶性黑色素瘤

1、临床特征

外阴恶性黑色素瘤常由外阴色素痣恶变而来，外观呈棕褐色或蓝黑色的隆起样或扁平结节，也可表现为息肉样或乳头样结节，晚期肿瘤还可表现为溃疡状。但约10%患者的病灶不含黑色素细胞，外观与外阴鳞状上皮原位癌类似，此部分患者称为无色素恶性黑色素瘤。

2、诊断

除根据病史和临床特征外，主要依靠肿瘤的组织病理学检查确诊。组织活检最好将病灶完整切除，切缘距肿瘤边缘至少1cm。采用抗黑色素瘤特异性抗体（HMB-45）、S-100和神经特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）等标志物行免疫组化染色作为诊断和鉴别诊断依据，对无色素恶性黑色素瘤尤其重要。

3、分型

外阴恶性黑色素瘤根据病变部位不同，将位于外阴前庭Hart线以外的病灶定义为皮肤型外阴恶性黑色素瘤，位于外阴前庭Hant线以内的病灶定义为黏膜型外阴恶性黑色素瘤。无论是皮肤型或黏膜型外阴恶性黑色素瘤，均采用相同的AJCC分期系统，但具体诊治流程略有不同。

（二）外阴基底细胞癌

1、临床特征

外阴基底细胞癌是一种较罕见的外阴恶性肿瘤，其发病占外阴恶性肿瘤的2%~4%。无特异性的临床症状，易被误诊为炎症。大多无潜在外阴疾病，常表现为缓慢生长、恶性度较低、病程较长。以大阴唇局部浸润性生长为主，约60%为结节亚型，其次为浅表型，腹股沟淋巴结转移少见，

2、诊断

确诊依靠组织病理学诊断。常因肿瘤生长慢，病程长，而延误诊断4~6年。因此，对持续存在的外阴肿物应警惕有本病可能。肿瘤直径>4cm的外阴基底细胞癌且具侵袭性组织亚型者发生腹股沟淋巴结转移的风险较高，术前应常规进行腹股沟区和盆腔MR或CT检查。

（三）外阴前庭大腺癌

1、临床特征

外阴前庭大腺癌（primary carcinoma ofthe Bartholin gland）占所有外阴恶性肿瘤的7.7%，病因尚不清楚，可能与前庭大腺囊肿感染有关。鳞状细胞癌和腺癌是主要的病理类型，约占外阴前庭大腺癌的80%。据报道，腺癌和鳞状细胞癌发生率大致相等，也有鳞状细胞癌占87.9%的报道。少见的病理类型有腺鳞癌、移行细胞癌、腺样囊性癌和小细胞癌等，其中腺样囊性癌是外阴前庭大腺癌中一种特殊类型，生物学行为独特。

外阴前庭大腺癌患者发病年龄相对较小，平均年龄57岁。多数表现为外阴前庭大腺部位表面光滑的肿物，少数继发感染者肿瘤表面可溃烂，呈溃疡型，肿瘤大小为4~70mm，平均40mm。对存在多年的前庭大腺囊肿近期持续增大者，应警惕前庭大腺癌可能。

2、诊断

主要依据肿瘤的组织病理学和前庭大腺的特有解剖部位，可检测CEA、酸性和中性黏蛋白、过碘酸雪夫染色（PAS）和p53等免疫组化及特染标志物进行诊断及鉴别诊断。治疗前应做外阴、腹盆腔CT或MRI检查，了解肿瘤与周围器官（直肠、阴道等）的关系、有无腹股沟及盆腹腔淋巴结转移等。

（四）外阴前庭大腺的腺样囊性癌

1、临床特征

腺样囊性癌最常见的发生部位是大小唾液腺、泪腺、鼻咽、乳腺、皮肤和宫颈。外阴前庭大腺的腺样囊性癌很少见，是外阴前庭大腺癌中的一种特殊类型，占所有前庭大腺恶性肿瘤的5%~15%，占前庭大腺癌的1/3。肿瘤由均匀的小细胞组成，排列成网状，呈筛网状。肿瘤生长慢，病程长，主要呈局部浸润，常沿神经周围和淋巴管浸润，腹股沟淋巴结转移少见，仅10%，有时有远处转移。

（五）外阴佩吉特病（Vulvar Paget's Disease ）

外阴佩吉特病是一种少见的发展缓慢的外阴上皮肿瘤性病变，多发生于绝经后老年女性，以外阴瘙痒、烧灼感为常见症状，手术切除是主要治疗方法。

1、发生率

占外阴肿瘤的1%~2%。其特征性肿瘤细胞-佩吉特（Paget's）细胞源于皮肤胚胎生发层的多潜能基底细胞。

2、临床特征

本病病程长，发展缓慢，通常发生在53~75岁的绝经后妇女。最常见的症状为持续性外阴瘙痒。其次是外阴疼痛或灼痛，少数患者表现为排尿困难和阴道排液。外阴病变呈湿疹样红色斑片，边界清晰，表面有渗出结痂或角化脱屑，多发生于大小阴唇和会阴，也可累及阴蒂和肛周皮肤。病变范围差异较大，从2cm到累及整个外阴和会阴，甚至累及肛周皮肤。病变范围大者（直径≥10cm）常有浸润性佩吉特病或合并外阴腺癌。绝大多数外阴佩吉特病为表皮内癌，但10%的患者可能有浸润，还有4%~8%的患者（同时或先后）合并外阴和全身其他部位的腺癌，包括外阴汗腺癌、皮肤基底细胞癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、子宫内膜腺癌等。

3、诊断

该病确诊需组织活检病理学证实。全身PET/CT、皮肤镜及共聚焦显微成像技术可辅助诊断。CEA、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）、趋化因子受体（CXCR4）等标志物可预测外阴佩吉特病侵袭、转移风险。

外阴佩吉特病病理分型为原发型和继发型。原发型（即Ⅰ型）依据佩吉特细胞浸润程度又分为：局限于表皮（Ⅰa型）、真皮浸润（Ⅰb型）、皮肤附属器受累或伴外阴皮下腺癌（Ⅰc型）；继发型依据来源分为继发于肛门直肠腺癌（Ⅱ型）、泌尿系统腺癌（Ⅲ型）和其他部位的腺癌（Ⅳ型）。

约20%的外阴佩吉特病患者合并（或）伴随外阴或全身其他部位的恶性肿瘤。因此，当诊断外阴佩吉特病时，还应排除是否合并其他器官的肿瘤，如泌尿生殖系统、胃肠道和乳腺等；最常见的是合并肛门直肠及尿路上皮腺癌，有指征需进行肠镜和膀胱镜检查。

 五、阴道恶性肿瘤

阴道恶性肿瘤（Vaginal Malignancy，VaM）泛指发生在阴道部位的恶性肿瘤，分为原发性阴道恶性肿瘤（Primary Vaginal Malignancy，PVaM）和转移性阴道恶性肿瘤（Metastatic Vaginal Malignancy，MVaM）。转移性阴道恶性肿瘤占大多数，可来自毗邻器官恶性肿瘤的转移，以宫颈癌侵犯阴道最常见，其次为外阴、尿道、直肠等毗邻器官恶性肿瘤的侵袭，来自远隔器官的血行转移较少。阴道恶性肿瘤包括上皮来源的阴道癌（Vaginal Cancer，VaC）和非上皮来源特殊病理类型的阴道恶性肿瘤。发病率低，缺乏大样本、前瞻性研究。不同病理类型的阴道恶性肿瘤临床生物学行为差异较大，处理也具有相对独立性，全面系统的指南也较少。

阴道癌好发于60~70岁绝经后女性，仅有不到15%的患者在50岁前发病，人群发病率为0.6/10万，占妇科恶性肿瘤的1%~2%。在所有诊断的阴道癌中，原发性阴道癌（Primary Vaginal Cancer，PVaC）仅占10%，故诊断原发性阴道癌应先排除转移性阴道癌（Metastatic vaginal cancer，MVaC）。40%的原发阴道癌患者有全子宫切除病史，尤其是40岁前切除子宫的患者，其中20%~30%因子宫颈癌前病变切除子宫，切除子宫的患者中1%~9.6%的患者在随后数月或数年中会发生阴道病变甚至阴道癌。

其他类型阴道恶性肿瘤主要包括阴道恶性黑色素瘤（Primary Vaginal Malignant Melanoma，VaMM）及阴道横纹肌肉瘤（Primary Vaginal Sarcoma Botryoides，VaSB）。VaMM属于黏膜型恶性黑色素瘤，来源于阴道黏膜中的黑色素母细胞，仅有3%女性阴道黏膜中有这种细胞，因此，原发阴道恶黑少见，仅为3例/1000万，占女性恶性肿瘤的0.4%~0.8%，占女性生殖道恶性黑色素瘤的第二位，占阴道恶性肿瘤新发病率<4%，常见于绝经后女性。预后差，5年总生存率仅为15%，平均无复发生存期（RFS）较短，平均总生存期（OS）仅为22个月。VaSB又称葡萄状肉瘤，较罕见，在儿童和青少年的软组织癌症中，横纹肌肉瘤占比最高，达到4%~6%，其中20%发生在下生殖道，50%以上是胚胎组织亚型。

（一）原发性阴道癌

原发性阴道癌包括：鳞癌（squamous carcinoma）、腺癌（adenocarcinoma）、腺鳞癌（adenosquamous carcinoma）等。鳞癌占90%，故阴道癌常泛指阴道鳞癌。高危型HPV持续感染是阴道鳞癌尤其是年轻女性阴道癌的主要致病因素，其感染率为65%~70%，HPV16是最常见类型。阴道壁反复损伤、免疫抑制剂治疗史、吸烟、盆腔放疗史、长期异常阴道分泌物刺激等也是其高危因素。腺癌仅占8%~10%，高峰发病年龄为17~21岁。阴道本身无腺体，阴道腺癌可来自残余的中肾管、副中肾管或阴道的子宫内膜异位结节。阴道透明细胞癌多发生于30岁之前，与母亲妊娠期接触己烯雌酚（Diethylstil bestrol，DES）可能相关。非DES暴露相关的阴道腺癌罕见，常见为由子宫内膜异位症引起的子宫内膜样腺癌或黏液型腺癌，通常见于绝经后妇女。阴道腺鳞癌很罕见。

根据国际妇产科联盟（FIGO）制定的阴道癌诊断标准，需先排除临床或有组织学证据的子宫颈癌及外阴癌；5年内有子宫颈癌、外阴癌病史者，首先考虑转移性阴道癌可能。

1、组织病理学检查

病理是诊断金标准。可以在直视下或借助阴道镜等定位活检。

鳞癌镜下可见癌灶呈网状或团块状浸润间质。免疫组化检测P16有助于判断病理分型及HPV状态，CPS/TPS（PD-L1）检测有助于指导后续治疗及用药。

依据2020年女性生殖道肿瘤WHO分类（第五版），阴道原发性腺癌包括：HPV相关型腺癌以及非HPV相关型腺癌，后者包括：子宫内膜样癌、透明细胞腺癌、胃/肠型腺癌、黏液腺癌等。癌肉瘤被归类为上皮性肿瘤。无法定义是否HPV相关癌建议标注：“未特指（NOS）”癌。不再使用“疣状”、“基底样”、“疣的”和“乳头状”等命名词语。

2、基因检测

由于缺乏有力证据，基因检测尚未被作为诊断标准之一予以推荐。复发、进展或转移阴道癌患者建议进行PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、RET/NTRK融合基因MMR、HER2、TROP2等检测。

非上皮来源特殊病理类型阴道恶性肿瘤

常见非上皮来源特殊病理类型的阴道恶性肿瘤包括：阴道恶性黑色素瘤（Vaginal Malignant Melanoma，VaMM）与阴道横纹肌肉瘤（Vaginal Sarcoma Botryoides，VaSB）等。

（一）原发阴道恶性黑色素瘤

原发阴道恶性黑色素瘤生长快，易发生血行转移和远处转移，预后差。

诊断

主要根据临床表现及组织病理学确诊

（1）临床表现：阴道异常流血、流液和阴道肿物，10%患者无临床表现

（2）妇科查体：典型病例存在黑色或棕色色素沉着，10%~23%为少色素或无色素。病灶常伴溃疡及坏死。好发于阴道下1/3，尤以阴道前壁居多。

（3）实验室检查：尚无特异肿瘤标志物，血清乳酸脱氢酶（Lactate Dehydroge-nase，LDH）对诊断及随访监测有一定意义。

（4）组织学病理：病理是诊断的金标准。建议病灶完整切除送检，如为多发病灶，可选择一个病灶完整切除；非病情原因不建议穿刺活检或部分切除活检；仅高龄、大病灶、存在远处转移或完整切除活检难以实现的病例可采取局部切除活检。建议明确病理诊断后，尽快开始后续治疗。不推荐术中快速冰冻病理学检查。病理检查需同时判断溃疡，有丝分裂率，切缘，卫星灶，Ki-67指数、脉管浸润等，免疫组化检査包括S-100、SOX10、HMB-45、波形蛋白（Vimentin）、Melan-A等，CPS/TPS（PD-L1）检测有助于指导免疫治疗。

（5）基因检测：推荐NRAS、BRAF、C-KIT等28个基因的基因检测，可为恶性黑色素瘤的分子分型、晚期治疗和预后预测提供临床参考。

（6）原发阴道恶黑无标准的分期系统。FIGO的阴道癌分期法与既往曾建议参照的外阴恶黑分期法均不完全适于原发阴道恶黑。

（二）阴道横纹肌肉瘤

阴道横纹肌肉瘤以胚胎型横纹肌肉瘤多见，发病年龄早，多在2岁内发病。

诊断

（1）临床表现：阴道流血，晚期可有腹痛、腹部包块或其他远处转移症状

（2）妇科查体：可见肿瘤呈息肉状物或结节状病灶充满阴道，或葡萄状肿物突出于阴道口，局部浸润为主。转移以区域淋巴结为主。

（3）活组织病理学检查为诊断金标准。

（4）分期参考美国横纹肌肉瘤研究协作组或欧洲儿童肿瘤协会的标准

 六、子宫肉瘤

子宫肉瘤（uterine sarcomas，US）发病率为0.36/10万，多见于45~55岁女性。约占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%，占子宫体恶性肿瘤的3%~7%。其病因尚不明确。肥胖、糖尿病史可能是US的相关危险因素。口服避孕药会增加患子宫平滑肌肉瘤的风险，而非拮抗雌激素会增加患子宫内膜间质肉瘤的风险，这与子宫内膜癌的危险因素相似。乳腺癌患者长期使用他莫昔芬可使US的发病风险升高。盆腔接受放疗的患者远期继发US的可能性也明显升高。由于该病少见，目前尚无有效早期筛查方法。影像学检查难以在术前辨别子宫体部肿瘤的良恶性，许多患者就诊时常诊断为子宫良性疾病，直到术后病理检查才得以确诊。尽管近年来分子病理学有了长足进展但对US的发生发展机制仍知之甚少，因而缺乏有效的预防手段。

（一）病理学诊断

US是一类恶性间叶组织源性肿瘤，病理类型与患者治疗方案的选择及预后密切相关。部分有症状者可通过诊断性刮宫或子宫内膜活检在术前获得诊断，但多数患者是因子宫良性疾病行手术切除后，通过术后病理切片获得诊断。US常见的组织学亚型包括以下几种。

1、子宫平滑肌肉瘤（uterine leiomyosarcoma，uLMS）

uLMS是呈现平滑肌分化的子宫间叶源性恶性肿瘤，约占US的40%~50%，占所有子宫体恶性肿瘤的1%~2%。病理组织学类型包括梭形细胞型（普通型）、上皮样型和黏液型，其中梭形细胞型（普通型）最常见，瘤细胞为梭形，呈束状排列，胞核多形，具异形，核分裂象常≥4个mm²，相当于≥10个/10HPF（HPF指0.55mm直径的高倍镜视野），出现瘤细胞坏死对诊断梭形细胞型uLMS具特征性意义。当瘤细胞主要（>50%）由圆形、多角形细胞组成，且胞核具中-重度异型，核分裂象≥1.6个mm²相当于≥4个/10HPF，则诊断为上皮样型uLMS。黏液型uLMS最少见，肿瘤具丰富黏液间质，细胞具有中-重度异型，但细胞较稀疏，核分裂象≥0.4个mm²，相当于≥1个/10HPF，肿瘤向周围肌壁浸润性生长。

2、子宫内膜间质肉瘤（endometrial stromal sarcoma，ESS）

ESS较少见，发病率不足整个子宫体恶性肿瘤的1%，约占US的20%。包括以下两种类型。

（1）低级别子宫内膜间质肉瘤（low-grade endometrialstromalsarcoma，LGESS）

LGESS是第二常见的子宫间叶源性恶性肿瘤，仅次于uLMS。肿瘤由类似于增生期子宫内膜间质细胞的肿瘤细胞组成，瘤细胞呈弥漫浸润性生长，有时可见瘤细胞围绕小血管漩涡状生长。肿瘤舌状浸润肌层，或出现淋巴血管侵犯是诊断LGESS的病理依据。免疫组化显示瘤细胞雌激素受体（estrogen receptor，ER）/孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性，CD10弥漫强阳性表达。分子病理学显示大约2/3肿瘤出现多个基因融合，其中以JAZF1-SUZ12基因融合最多见。

（2）高级别子宫内膜间质肉瘤（high-grade endometrial stromal sarcoma，HGESS）

HGESS是极罕见的高度恶性肿瘤，尚无具体发病率统计。肿瘤由一致的高级别圆形或梭形细胞构成，核分裂象活跃，有时瘤中可见LGESS成分。肿瘤呈现膨胀、穿透及浸润性生长。瘤细胞免疫组化染色常表达CyclinD1。分子病理学显示HGESS具两种主要分子遗传学改变，最常见是YWHAE-FAM22 A/B基因重排，较少见的是ZC3H7B-BCOR基因重排，后者瘤细胞常呈梭形，间质伴有黏液变性。

3、未分化子宫肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）

UUS是缺乏特异性分化的高度恶性间叶性肿瘤，瘤细胞显示高度多形性及核异形性、核分裂象活跃、可见破坏性肌层侵犯，肿瘤缺乏特异性免疫标记及分子遗传学改变，SMARCA4基因改变可用于诊断未分化子宫肉瘤。病理学诊断需除外HGESS、癌肉瘤及未分化癌等高度恶性肿瘤。

4、其他少见的类型

包括腺肉瘤（adenosarcoma）、血管周上皮样细胞肿瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）以及横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma）等。子宫腺肉瘤是由良性上皮和恶性间叶成分组成的肿瘤，约占所有US的5%~10%。病理学表现为肿瘤呈分叶状，其间可见呈裂隙或扩张的衬覆良性子宫内膜上皮的腺体成分，腺体周围可见袖套状环绕的肿瘤间质细胞，细胞丰富，呈现不同程度异形性，核分裂象一般少见或不出现。多数情况下，腺肉瘤中的肉瘤成分为同源性，呈现子宫内膜间质或平滑肌分化，此时肿瘤整体预后优于其他US。当间质肉瘤成分生长明显超过腺体成分，且细胞异形性增加，呈现高级别肉瘤表现或出现横纹肌肉瘤等异源性分化时，称为腺肉瘤伴肉瘤过度生长（sarcomatous overgrowth，SO），此时肿瘤具高侵袭性，预后差。此外，近年发生在子宫的PEComa陆续有报道，并且发现部分PEComa可出现TFE3基因易位。诊断恶性PEComa需具备以下条件中的3个及以上：肿瘤>5cm、浸润性生长、细胞高度异形、核分裂象>1个/50HPF、坏死以及血管侵犯。

（二）鉴别诊断

子宫平滑肌瘤是女性最常见的良性肿瘤之一，患者的症状和体征常与US相似，术前难以区分。临床上子宫平滑肌瘤与US比例约为800：1。许多US患者是术前诊断为子宫平滑肌瘤，在术后病理切片得以确诊的。因此对既往有子宫平滑肌瘤的患者，若肌瘤在短期内明显增大，应怀疑US可能。对未使用激素替代疗法的绝经后妇女。若肌瘤持续增大应高度怀疑US可能。弥散加权MRI对区分子宫肿瘤良恶性有一定价值。US的DWI信号强度高于子宫肌瘤，而表观扩散系数（apparent difiusion coemicient，ADC）值低于后者，但两者的ADC值存在部分重叠。

 七、妊娠滋养细胞肿瘤

妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞异常增生的疾病，包括良性葡萄胎（hydatidiform mole，HM）及恶性滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）。GTN是一种少见的妇科肿瘤，包括侵袭性葡萄胎（又称恶性葡萄胎，invasive mole，IM）、绒毛膜癌（简称绒癌，choriocarcinoma，CC）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）。中间型滋养细胞肿瘤PSTT和ETT比绒癌更罕见，发生率约仅占所有GTN的2%~3%。

（一）组织病理学检查

1、清宫标本

组织学诊断是葡萄胎最重要和最终的诊断依据。葡萄胎每次清宫的刮出物必须全部送组织学检查，确保所有妊娠产物被送检以评估所有绒毛组织，只凭少数送检绒毛不能做出完全准确的组织学诊断。葡萄胎的大体表现多种多样。病理医生需从大体上判断绒毛是否有水肿等异常改变。如发现这类改变，需要决定这些改变是否符合葡萄胎或其他非葡萄胎性胎盘异常。对葡萄胎的组织学诊断和分级较困难，即使专门从事胎盘研究的病理医师之间也会有分歧。分歧主要在对部分性葡萄胎和水肿性流产的鉴别诊断上。必要时可借助辅助实验室检测，如染色体倍体分析、基因标记物印迹或短串联重复序列（short tandem repeats，STR）检查。如不具备这些技术，报告中可写明“可能诊断为”以及注明不确定的原因，及时转诊有滋养细胞疾病诊治经验的中心明确诊断。病人可能需要hCG水平监测。在非葡萄胎性水肿性流产中，hCG水平常会在平均7周内迅速降低并继而消失。对少量非葡萄胎性水肿性流产患者也进行hCG随访，可减少葡萄胎漏诊，进而避免由此导致的GTN。

2、子宫切除术后病理诊断

在切除的子宫标本中，侵葡大体表现为不同程度的侵袭性病变。在宫腔、肌层和邻近的子宫外组织可见到多少不等的水肿绒毛，出血灶显而易见。绒癌常表现为单个或多发界限清楚的出血结节。原发于子宫的肿瘤可出现在深肌层。如被检查的部位（子宫或子宫外）不能确切辨认出绒毛，仅有高度异型增生滋养细胞，则诊断为绒癌更为恰当。为避免错误归类，必须连续切片，尽可能确认病变组织是否存在绒毛结构。

3、胎盘的病理

产后绒癌可能来源于无症状的胎盘内绒癌。当病灶很小时，可能仅在晚期胎盘中被当成出血结节而意外发现，对母体和胎儿都不造成影响。接近半数病例可转移到母体。偶尔，可发生婴儿致命的绒癌。胎盘大体检查表现为非特异性或类似的小灶胎盘梗死或出血块。组织学上，邻近绒癌灶的一些绒毛局部或完全被增生的滋养细胞覆盖，但不是肿瘤性的。在绒癌早期阶段出现这些绒毛是合理的，不会扰乱诊断。

4、肺、脑和肝脏的转移灶

肺、脑和肝是最常见的转移部位，如因急诊或耐药行手术切除，应仔细检查切除部位以外的转移肿瘤，常规送病理。

（二）GTD的病理分类及描述

根据WHO 2020年（第5版）女性生殖系统肿瘤病理分类标准，GTD在组织学上可分为：①GTN，包括绒癌、PSTT、ETT和混合性滋养细胞肿瘤。②葡萄胎，包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和侵葡/转移性葡萄胎。③肿瘤样病变（tumour-like lesions），包括超常胎盘部位反应和胎盘部位结节/斑块。④异常（非葡萄胎）绒毛病变（见下表）。虽然WHO分类将侵葡列为交界性或生物学行为不确定肿瘤，但在临床上仍将其归类于恶性肿瘤，并与绒癌合称为GTN。由于GTN独特的组织学来源及生物学行为，使其成为最早可以通过化疗治愈的实体肿瘤。

WHO女性生殖道肿瘤分类2020

（1）葡萄胎（hydatidiform mole，HM）为良性疾病，是以胚胎发育异常、胎盘绒毛水肿增大伴滋养细胞增生为特征的异常妊娠。根据肉眼标本及显微镜下所见特点、染色体核型分析、细胞遗传特性及临床表现，可将良性葡萄胎分为完全性葡萄胎（CHM）及部分性葡萄胎（PHM）两种类型。CHM有以下特征：绒毛水肿增大，大小不等，多数绒毛可见中央水池；细胞滋养细胞和合体滋养细胞弥漫增生，在绒毛周围呈环状分布；绒毛间质一般无血管，但可见明显的核碎裂。PHM可见正常绒毛与水肿绒毛混合存在；水肿绒毛轮廓不规则，呈扇贝样，某些增大的绒毛可见中央水池；滋养细胞增生常为局灶性，可见杂乱的增生滋养细胞簇从绒毛表面向外呈放射状排列；部分滋养细胞陷入绒毛间质内形成包涵体；同时可见胚胎发育的证据，如胚胎组织或胎儿、绒毛间质血管内出现有核红细胞等。

染色体核型检查和免疫组化P57^Kip2，有助完全性和部分性葡萄胎的鉴别诊断。CHM的染色体核型为二倍体，PMH常为三倍体。P57是一个母源表达的印迹基因，CHM细胞滋养细胞和绒毛间质细胞呈P57^Kip2核染色阴性；PMH则相反，细胞滋养细胞和绒毛间质细胞呈P57^Kip2核染色阳性。短串联重复（STR）序列是存在于人类基因组中的短序列DNA，由2~7个核苷酸组成的重复单元。这些序列在不同个体中由于重复次数不同而表现出高度的多态性，即在特定位置上重复次数的变异性。在葡萄胎的诊断中，STR分析至关重要。通过检测胎盘组织样本中的STR位点，可以揭示是否存在父源性染色体成分，从而区分CHM、PHM及非葡萄胎妊娠（如水肿性流产）。

（2）侵袭性葡萄胎（invasive mole，IM）又称恶性葡萄胎（Malignant Mole），转移性葡萄胎。葡萄胎水肿绒毛不再局限于宫腔，而是进入肌层、血管或子宫以外部位。葡萄胎组织的肌层侵蚀可以浅表，也可蔓延到子宫壁，导致穿孔并累及韧带和附件。肉眼观察，病灶处可见局部出血或有水肿绒毛。镜下见胎盘绒毛和异型增生滋养细胞出现在子宫肌层、血管或远隔部位；绒毛水肿常不显著，滋养细胞增生程度也有较大差异。

（3）绒毛膜癌（choriocarcinoma，CC）简称绒癌，是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤，其特点是滋养细胞失去原来的绒毛或葡萄胎结构，浸入子宫肌层，造成局部严重破坏，并可转移至其他脏器或组织，造成严重后果。绒癌大体标本上，肿瘤见于子宫不同部位，常位于子宫肌层内，也可突向宫腔或穿破浆膜，常为暗红色出血性肿块，伴不同程度坏死。极少数可原发于输卵管、宫颈、阔韧带及胎盘等部位。位于胎盘的绒癌病灶常很小，有时为多发性，位于母体面，就像普通梗死灶，很容易在取材时被忽略而漏诊。显微镜下，成片异型增生的滋养细胞浸润周围组织和血管，肿瘤细胞大多数呈双相分化，可见细胞滋养细胞和合体滋养细胞密切混合，并可见少许中间型滋养细胞。肿瘤中央出血坏死，仅在周边见瘤细胞存活。肿瘤缺乏新生血管，可见假性血管网，血池周围环绕滋养细胞。肿瘤内找不到绒毛组织。

（4）胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）：起源于胎盘种植部位的一种特殊类型的滋养细胞肿瘤，肿瘤几乎完全由中间型滋养细胞组成。是相对少见的GTD，多数不发生转移，预后良好。少数病例可发生子宫外转移，则预后不良。PSTT大体表现多样，息肉型呈突向宫腔的黄褐色、质软的息肉样组织。包块型局限于子宫肌层内，病变可与子宫肌层界限清楚或不清楚，呈弥漫性浸润至深肌层、甚达浆膜层或子宫外扩散。肿瘤切面呈黄褐色或黄色，有时见局限性出血和坏死。显微镜下：肿瘤几乎完全由中间型滋养细胞组成，无绒毛结构。瘤细胞是大的多角形绒毛外滋养细胞，细胞中等偏大、单核或多核、具轻度到明显的细胞核非典型性，核仁明显、胞浆嗜酸到透明、散在核分裂象，偶尔可见核内包涵体。核分裂数目不定，大多数病例为1~2个/10HPF，最多可达50个/10HPF；这些瘤细胞以类似种植部位滋养细胞的方式穿透子宫肌层及血管，常见坏死；免疫组化见PSTT弥漫表达种植部位滋养细胞标记HPL、CD146等。

需要鉴别胎盘部位滋养细胞肿瘤和胎盘部位过度反应。后者组织学特征包括无明确肿块形成、存在正常绒毛和混合存在同等数量增殖的单核中间型滋养细胞和多核滋养细胞。

胎盘部位滋养细胞肿瘤与分化差的癌和肉瘤有时难以鉴别，特别是与上皮样平滑肌肉瘤、绒癌、黑色素瘤和扩大胎盘部位反应的鉴别。当冰冻切片只能诊断为不确定的子宫内病变时，这便成为悬而未决的问题。对诊断有帮助的线索为：有血管侵袭及侵袭的瘤细胞和纤维素样沉积物将肌束分隔开，无绒毛结构。罕见有并存绒癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤组织特征的滋养细胞肿瘤。

（5）上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）：是起源于绒毛膜型中间性滋养细胞的肿瘤，占整个GTN的1.39%~2%。2003年首次纳入WHO妇科肿瘤病理分类。ETT的诊断需靠组织病理学。肿瘤常在子宫形成结节状隆起，边界较清，局灶可见明显浸润。大体上，病灶位于子宫肌层内层、子宫下段或子宫颈管，甚至可转移至阴道，呈实性、褐色或黄色肿块，可见灶性出血、坏死。镜下见相对单一的上皮样瘤细胞呈巢状、条索状或团块状排列，肿瘤内常见地图样坏死。无绒癌的双向混杂结构和PSTT的散在浸润性生长方式，也很少有血管浸润。免疫组化显示ETT弥漫表达P63，仅灶性表达HPL、CD146。

（6）胎盘部位过度反应：这种反应性病变，可见大量中间型滋养细胞有时还有合体滋养细胞广泛浸润胎盘种植部位的内膜和肌层。该病曾被命名为合体细胞性子宫内膜炎，现已不再用此名称。病变与正常妊娠、流产或葡萄胎有关。可见大量滋养细胞浸润子宫内膜和肌层但后二者结构无改变，也无融合性包块或坏死。滋养细胞偶尔可以侵入血管。滋养细胞核分裂罕见或缺乏。

（7）胎盘部位结节（placental site nodule，PSN）和非典型胎盘部位结节（atypical placental site nodule，APSN）PSN或斑片偶尔发生在育龄期人群。在因月经过多或不规则子宫出血进行子宫内膜诊刮或抽吸的病人子宫内膜标本中发现。有时，在子宫切除标本中会意外发现病变。结节可单发或多发，边界清楚，伴广泛玻璃样变细胞胞质多样，病变细胞有多量嗜双色性、嗜酸性细胞胞质或偶尔呈空泡状胞质核形不规则。常无核分裂或少见。

多年来，PSN被认为是临床意义不大的良性中间型滋养细胞病变。伴或不伴非典型特征的PSN可与PSIT或ETT混合存在，也可逐渐发展为PSTT或ETT。APSN 10%~15%可能会进展为PSTT或ETT。对APSN或局部病理不确定者，应对其组织病理进行集中复核。对已完成生育的APSN在无转移性病灶情况下可考虑行子宫切除术。如希望保留生育功能，则需进一步咨询和检查。

GTD的诊治流程图

参考文献及书籍：

1.《2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——妇科肿瘤》