原发性甲状旁腺功能亢进：易被忽视的临床表现
2018-09-21 佚名 老年科疑难病例解析
76岁男性，因 “进行性四肢麻木无力2周”入院。患者家属代诉其睡眠明显增多，睡眠时难以唤醒，在外院按 “周围神经病变”治疗无好转。经入院检查最终诊断为：1.原发性甲状旁腺功能亢进并多发性周围神经病；2.泌尿系结石。该患者外院漏诊的主要原因是什么？
76岁男性，因 “进行性四肢麻木无力2周”入院。患者家属代诉其睡眠明显增多，睡眠时难以唤醒，在外院按 “周围神经病变”治疗无好转。经入院检查最终诊断为：1.原发性甲状旁腺功能亢进并多发性周围神经病；2.泌尿系结石。该患者外院漏诊的主要原因是什么？
【病例介绍】
患者男性，76岁，因 “进行性四肢麻木无力2周”于2012年1月8日入院。患者无明显诱因起病，主要表现为四肢末端持续麻木，并伴有发作性刺痛，每次疼痛持续约数分钟，可自行缓解，每日发作10余次。患者同时感四肢无力进行性加重，持物困难，行走不能。患者家属代诉其睡眠明显增多，睡眠时难以唤醒。患者自发病以来无大小便失禁，无吞咽困难、饮水呛咳，无发热，无头痛及恶心呕吐，无失语，无抽搐，在外院按 “周围神经病变”治疗无好转。
既往史：高血压；两次泌尿系结石手术史，术后结石仍复发。
入院查体：神清，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。颈软，右侧甲状腺处可扪及大小约1cm×2cm×2cm包块，无触痛，未闻及血管杂音，左侧甲状腺未见异常。双肺呼吸音清，未闻及啰音，HR 65次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹平软，无压痛及反跳痛，肠鸣音活跃，肝脾肋下未触及，墨菲征（-），双肾区无叩击痛，移动性浊音 （-）。
神经科查体：嗜睡，眼球活动可，无面舌瘫，四肢远端袜套样浅感觉减退，四肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力Ⅱ级，四肢腱反射减弱，双侧病理征阴性，脑膜刺激征阴性，神经根牵引痛阳性。
辅助检查：
血常规：血红蛋白105g/L↓，余正常。
血生化：钾4.66mmol/L，钠143.10mmol/L，氯111.3mmol/L↑，钙3.05mmol/L↑，磷0.51mmol/L↓，肌酐105μmol/L↑，尿素7.90mmol/L，尿酸454.4μmol/L↑，eGFR 59.6ml/（min·1.73m2）↓，碱性磷酸酶209U/L↑，余正常。
尿常规：尿蛋白 （+）。
肿瘤全套：鳞状细胞相关抗原为23.7ng/ml↑，余正常。
风湿/类风湿全套、肌酶谱、空腹血糖、糖化血红蛋白、血沉、凝血常规、甲状腺功能全套、乙肝全套、输血全套、心梗三项、骨髓瘤全套均正常。
心电图：窦性心律，大致正常心电图。
心脏彩超：主动脉瓣退行性改变。
头颅CT：左侧基底节和左侧额叶腔隙性梗死，脑萎缩，脑白质病。
胸部CT：肺气肿，右肺钙化增殖灶，双侧胸膜增厚。
腹部彩超：双肾多发结石，右肾萎缩。
骨密度测定：骨量减少。
诊疗经过：考虑患者症状以周围神经损害为主，但原因不明，遂行腰穿，结果提示脑脊液颜色清亮，蛋白定性 （-），有核细胞计数 1×106/L，葡萄糖 3.52mmol/L，氯129.7mmol/L，脑脊液总蛋白 416.4mg/L（正常范围150～450mg/L），脑脊液白蛋白275mg/L（正常范围0～350mg/L），未见细胞蛋白分离现象。查肌电图也仅提示多发性周围神经损害，F波和H反射未见异常，上述检查均不支持急性吉兰-巴雷综合征。
结合该老年患者有多次泌尿系结石病史，且血钙出现明显升高，分析患者周围神经损害病因可能为原发性甲状旁腺功能亢进，为此，我们进一步完善相关检查，结果提示：甲状旁腺素1095.00pg/ml↑ （正常范围为15～65pg/ml）。
甲状腺及甲状旁腺彩超 （图63-1）：甲状腺左、右侧叶大小分别为1.7cm×2.1cm×4.5cm、1.7cm×2.1cm×4.6cm，峡部厚0.3cm，甲状腺双侧叶内可见多个低回声区，边界尚清，内回声尚均，甲状腺右侧叶右后方可见一范围3.7cm×1.2cm的低回声区，边界尚清，内回声不均，考虑为肿大的甲状旁腺，双侧颈部未见明显肿大淋巴结。
99m Tc-MIBISPECT显像：甲状腺右叶下部显影较浓，考虑甲状旁腺右叶中下部腺瘤或增生。
图63-1 甲状腺及甲状旁腺彩超
甲状腺左、右侧叶大小分别为1.7cm×2.1cm×4.5cm、1.7cm×2.1cm×4.6cm，峡部厚0.3cm，甲状腺双侧叶内可见多个低回声区，边界尚清，内回声尚均，甲状腺右侧叶右后方可见一范围3.7cm×1.2cm的低回声区，边界尚清，内回声不均，考虑为肿大的甲状旁腺，双侧颈部未见明显肿大淋巴结
诊断：1.原发性甲状旁腺功能亢进并多发性周围神经病；2.泌尿系结石。
治疗：遂给予镇痛 （乐瑞卡）、降钙 （密盖息）、控制血压 （波依定）、护肾 （析清）、补液排钙等治疗，后于2013年2月8日全麻下行右侧甲状旁腺肿瘤切除术，术中在右甲状腺叶后下方分离出肿块，质软，表面有包膜，完整切除右侧甲状腺下极后方肿块，肿块大小约1.2cm×3.2cm×4.8cm，术后病理提示甲状旁腺增生 （见文末彩图63-2）。
图63-2 术后病理提示甲状旁腺增生
术后15分钟：甲状旁腺素762.80pg/ml↑。
术后2周 （2013年2月21日）：血钙2.31mmol/L，甲状旁腺素41.50pg/ml，均恢复正常，同时患者清醒，四肢麻木好转，肌力尚无变化。
随访：术后1年，患者麻木完全缓解，肌力恢复至Ⅳ+级，生活基本自理，复查血钙和甲状旁腺素仍在正常范围。
【病例讨论】
甲状旁腺功能亢进症 （hyperparathyroidism，以下简称甲旁亢）可分为原发性、继发性和三发性。原发性甲旁亢是由于甲状旁腺本身病变引起的甲状旁腺素 （parathyroid hormone，PTH）合成、分泌过多。继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低钙血症，刺激甲状旁腺，使之增生肥大，分泌过多的PTH，见于慢性肾功能不全、骨软化症和小肠吸收不良等。三发性甲旁亢是在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久和强烈的刺激，部分增生组织转变为腺瘤，自主地分泌过多的PTH，主要见于慢性肾衰竭和长期补充中性磷酸盐后。
原发性甲旁亢是甲状旁腺分泌过多的PTH引起的钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病。临床主要表现为高血钙、骨骼病变和泌尿系统结石等3组症状，可单独或同时出现，一般进展缓慢，常数月或数年才引起患者注意而就诊。
（一）高钙血症引起的症状
血钙水平增高所引起的症状可影响多个系统：①中枢神经系统：淡漠、消沉、性格改变、智力迟钝、记忆力减退、烦躁、过敏、多疑多虑、失眠、情绪不稳定和突然衰老等。②周围神经和肌肉系统：易疲劳、四肢肌肉软弱，重者发生肌肉萎缩。可伴有肌电图异常。这种肌肉软弱和萎缩在甲旁亢手术治疗后可获纠正。③消化系统：高血钙致神经肌肉激惹性降低，胃肠道平滑肌张力降低，胃肠蠕动缓慢，引起食欲不振、腹胀、便秘，严重高钙血症可有恶心呕吐、反酸、上腹痛。高血钙可刺激胃泌素分泌，胃酸增多，溃疡病较多见。此外，钙离子易沉着于有碱性胰液的胰管和胰腺内，激活胰蛋白酶原和胰蛋白酶，少数患者有急性或慢性胰腺炎发作。
（二）骨骼病变
典型病变是广泛骨丢失、纤维性囊性骨炎、囊肿棕色瘤形成、病理性骨折和骨畸形。主要表现为广泛的骨关节疼痛，伴明显压痛。多由下肢和腰部开始，逐渐发展至全身，以致活动受限，卧床不起，翻身亦困难。重者有骨畸形，如胸廓塌陷变窄、椎体变形、骨盆畸形、四肢弯曲、身材变矮、自发性病理性骨折等。骨髓被纤维结缔组织填充而出现继发性贫血和白细胞减少等。
（三）泌尿系症状
PTH的生理作用为增加肾远曲小管中钙的重吸收率，并抑制肾近及远曲小管中磷的重吸收。在PTH过多时，尿磷排出量增多，为血磷偏低的原因。PTH的主要全身性作用为提高血钙浓度，在PTH过量时，高血钙使肾小球滤过的钙量大为增加，超过了PTH增加肾远曲小管重吸收钙的效果，故尿钙排量增多，患者也因此常有烦渴、多饮和多尿。可发生反复的肾脏或输尿管结石，容易并发泌尿感染，晚期则发生肾功能不全。
甲旁亢时血清总钙值呈现持续性增高或波动性增高，少数患者血清总钙持续正常，因此需多测几次较为可靠。血游离钙测定结果较血总钙测定对诊断更为敏感和正确。血清磷常出现明显降低。血清碱性磷酸酶反映骨组织成骨细胞活跃程度，而成骨细胞活动与破骨细胞活动常相偶联。因此原发性甲旁亢时，排除了肝胆系统的疾病存在，则血碱性磷酸酶增高反映骨病变的存在，骨病变愈严重，血清碱性磷酸酶值愈高，而儿童的骨骼生长活跃，其正常值较成人高2～3倍。而测定血PTH水平则可直接了解甲状旁腺功能，血PTH水平增高，需结合血钙值一起分析有利于鉴别原发性和继发性甲旁亢，前者血钙浓度增高或正常高限，后者血钙降低或正常低限。因肿瘤或维生素D过量等非甲旁亢引起的高钙血症，由于PTH分泌受抑制，血PTH低于正常或测不到。
X线表现和病变的严重程度相关，典型的表现为普遍性骨质稀疏，常为全身性，表现为密度减低，骨小梁稀少，皮质变薄呈不均匀板层状，或骨小梁粗糙呈网状结构，这是由于骨小梁被吸收后，为纤维组织代替，并有不规则新骨形成所致。纤维性囊性骨炎在骨局部形成大小不等的透亮区，长骨骨干多见，也可见于骨盆、肋骨、锁骨和掌骨等部位。骨破坏区内有大量的破骨细胞，纤维组织和继发的黏液变性与出血形成囊肿，可融合膨大，内含棕色液体，即棕色瘤。囊肿部位或承重部位好发病理性骨折，常为多发性。骨密度测定显示骨量丢失和骨强度减低。
原发性甲旁亢的诊断分为两个步骤：首先进行定性诊断，即确定为原发性甲旁亢还是继发性甲旁亢，然后再进行定位诊断，即确定甲状旁腺激素的来源。
凡具有高钙血症、骨骼病变、泌尿系结石等临床表现，而血钙、碱性磷酸酶和PTH增高、血磷值降低、尿钙排量增多则支持甲旁亢的诊断，因此典型的甲旁亢临床上不难诊断。行甲状旁腺激素的定位诊断可颈部超声检查，诊断符合率约70%。锝99m-甲氧基异丁基异腈 （99m Tc-MIBI）扫描显像、碘125（125 I）和硒75（75 Se）蛋氨酸计算机减影技术、锝 （99m Tc）和铊 （201 TI）双重同位素减影扫描等放射性核素检查，诊断符合率约82%～92%，且可明确甲状旁腺激素的来源。该患者出现明显的血钙和PTH增高，符合典型的原发性甲旁亢，而99m Tc-MIBISPECT显像也提示甲状腺右叶下部显影浓聚，未见异位的甲状腺腺瘤，因此可明确该患者诊断为原发性甲状旁腺功能亢进。
与此同时，还需与恶性肿瘤、结节病、维生素A或D过量、甲状腺功能亢进、骨质疏松症、骨质软化症、肾性骨营养不良等相鉴别。
无症状而仅有轻度高钙血症的甲旁亢病例可随访观察，如有以下情况则需手术治疗：①骨吸收病变的X线表现；②肾功能减退；③活动性尿路结石；④血钙水平≥3mmol/L；⑤血完整甲状旁腺激素 （iPTH）较正常增高2倍以上；⑥骨密度降低，低于同性别、同年龄平均值的2个标准差，或低于同性别青年人平均值的2.5个标准差 （腰椎、髋部和腕部）；⑦严重的神经精神症状、溃疡病、胰腺炎和高血压等。
手术切除病变的甲状旁腺组织后1～2周，骨痛开始减轻，6～12个月症状明显改善。骨结构修复需2～4年或更久。如术前活动受限者，大多术后1～2年可以正常活动。手术切除后高钙血症和高PTH血症被纠正，不再形成新的泌尿系结石，但已形成的泌尿系结石不会消失，已造成的肾功能损害和高血压也不易恢复，但术后神经精神症状多有好转。
【专家点评】
朱遂强 （华中科技大学同济医学院附属同济医院 教授）
原发性甲状旁腺功能亢进是一种并不少见的老年性内分泌疾病，其发病年龄高峰约为70岁。目前随着开展对血钙和甲状旁腺激素的常规性检测，原发性甲状旁腺功能亢进的病例已日益增多。然而，临床上对泌尿系结石、血钙升高等原发性甲状旁腺功能亢进常见临床表现仍未足够重视，这也是导致该患者外院漏诊的主要原因。
原发性甲状旁腺功能亢进可对中枢神经系统产生抑制作用，表现为嗜睡，抑郁或记忆力减退等症，也可引起肌肉损害，导致肌酶谱升高，肌肉无力。然而原发性甲状旁腺功能亢进导致多发周围神经病尚少见，这是一个很好的示范病例。
总体而言，我们需注意以下几点：
1.该病例提示要重视原发性甲状旁腺功能亢进对周围神经的损害。
2.手术治疗对原发性甲状旁腺功能亢进导致的周围神经和中枢神经损害是有效的。
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