【协和医学杂志】面向疾病预测的时间序列人工智能模型研究进展

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时间序列数据（以下简称“时序数据”），亦称纵向数据、多时间点数据或重复测量数据，指对同一研究对象在多个时间点重复采集的观测值，为捕捉疾病轨迹、实现早期预警与个体化诊疗提供了前所未有的机遇。近年来，深度学习技术的突破促使基于纵向时序数据的智能预测模型取得显著进展，但该类数据固有的不规则采样、高缺失率及异质性等挑战，也对模型设计提出了特殊要求。本文系统回顾并梳理该领域的研究现状，重点从数据处理与表征、代表性模型架构、时序建模策略三个层面展开深入分析（图1），以期为构建更高效、更鲁棒的纵向疾病预测模型提供参考。

图1 面向疾病预测的时序人工智能模型研究框架

EHR：电子健康档案

1 时序数据概述

时序数据的核心特征是不同样本间相互独立，而同一对象内部存在时间相关性。完整的时序数据集包含以下关键要素，共同构成时序建模的基础结构：

根据来源与形态，时序数据可划分为以下4种类型：

1 电子健康档案（EHR），涵盖诊断代码、实验室检查、用药记录等结构化数据，以及病程记录等非结构化文本；

2 时序医学影像，涉及多时间点采集的X线、CT、磁共振成像（MRI）、超声、光学相干断层扫描（OCT） 等影像资料；

3 连续生理信号，包括可穿戴设备采集的日常活动数据及院内监测的心电图、血糖等信号；

4 多模态融合数据，即上述类型的组合，如同时包含EHR序列、影像随访与基因组学信息的综合数据集。

基于时序数据的疾病预测问题，可根据疾病自然史阶段与临床目标划分为4类核心任务：

1 风险预测，旨在基于历史观测数据预测患者在未来特定时间窗口内发生目标疾病的可能性，适用于健康或高危人群的预防性干预；

2 早期检测，识别当前尚未出现典型症状但疾病已处于隐匿期的患者，可用于疾病早期的筛查诊断；

3 疾病分层，根据疾病进展轨迹将已确诊患者划分为不同临床亚型，为个性化治疗提供依据；

4 预后评估，基于基线及随访数据预测确诊患者的疾病结局（如复发、转移或死亡），用于患者管理与预期沟通。

2 时序数据处理与特征表征

纵向时序数据在采样模式、缺失机制和异质性方面与横截面数据存在本质差异：一方面，不规则采样和高缺失率会引入噪声与偏倚，降低模型的鲁棒性；另一方面，若仅使用单时间点绝对数值，模型难以捕捉疾病动态演变的内在趋势。因此，在构建预测模型时，通常需对原始数据进行针对性处理与特征重构。

2.1 缺失数据插补与处理

由于患者退出、检测遗漏等原因，临床时序数据普遍存在缺失值。常见处理策略包括：使用注意力掩码使模型忽略缺失位置、设计可学习的插补模块（如线性注意力插补），或构建对模态缺失不敏感的融合机制。然而，纵向医疗数据的缺失也并非完全随机，患者因病情急剧恶化死亡可导致后续数据截断，形成非随机缺失。而非随机缺失本身携带重要预后信息，若直接剔除或简单掩码极易引入严重的选择性偏倚，导致模型对真实风险的低估或高估。因此，在应用上述处理策略前，应结合临床背景审慎评估缺失机制，必要时采用模式混合模型或敏感性分析等专门处理非随机缺失的方法。

Liu等^[1]提出基于线性注意力的插补方法，对神经心理学数据与患者历史数据进行插补与标准化，显著提升长达10年的阿尔茨海默病认知状态预测准确性。Karaman等^[2]在其基于Transformer的深度生存模型中，系统研究缺失MRI生物标志物的处理方法，发现合适的鲁棒设计可使受试者操作特征(ROC)曲线下面积（AUC）提升15%。Gao等^[3]的多模态响应预测系统通过跨模态知识挖掘，在超声或MRI等模态数据缺失时仍能维持稳定预测性能。

2.2 Delta特征与纵向变化量化

Delta特征指从同一患者不同时间点测量值中计算的变化量，通过消除个体间基线差异，使模型更敏感地聚焦于治疗或疾病本身带来的动态演变。在纵向数据分析中，Delta特征的构建策略主要包括：

1 传统Delta值，即在前后两个时间点分别获得测量值，通过差值（Δ-feature=Post-Pre）或变化率直接量化特征演变，作为新特征输入预测模型；

2 深度Delta值，不在原始特征空间计算差值，而是先提取深度学习中间层嵌入，再计算高层语义变化，以捕捉更抽象的疾病演变模式；

3 多时间点级联Delta值，针对三个及以上时间点序列，提取相邻时间点的Delta值并进一步计算二阶差分，形成“变化的变化”特征，以刻画疾病进展的加速或减速趋势。

Huang等^[4]在乳腺癌新辅助化疗患者的病理完全缓解（pCR）预测研究中，提取治疗前、治疗中MRI的影像组学与深度学习特征，计算14 676个影像组学Delta值与4096个深度学习Delta值，通过集成学习策略融合单模态模型，在四个中心患者队列上实现显著预测性能，各中心的AUC值介于0.837~0.929之间。

Cao等^[5]针对局部晚期直肠癌新辅助放化疗后的pCR预测，构建MR-DELTAnet纵向MRI-Transformer框架，通过跨时间点的交叉注意力机制对齐治疗前后图像特征，并设计Delta模块量化多尺度特征差异，在多中心回顾性队列研究（n=1026）中取得稳健的预测性能，各中心的AUC值介于0.837~0.929之间，显著优于单时间点模型。

Aghajanian等^[6]研究表明，对阿尔茨海默病患者纵向T1加权MRI序列（≥3个时间点）提取3D ResNet深度嵌入与灰质影像组学特征，输入时间感知长短期记忆（LSTM）网络与自注意力机制模型，捕捉多时间点神经退行性变化的动态轨迹，与单时间点模型相比，C-index由0.70升至0.80~0.90。

综上，纵向时序数据的质量修复与动态特征构造是疾病预测建模的重要前置环节。缺失数据处理需结合临床背景判断缺失机制，审慎选择掩码、插补或鲁棒融合策略，以规避选择性偏倚；纵向变化量化则可借助Delta特征及其变体，捕捉个体水平的动态演变，弥补单时间点绝对值对疾病趋势刻画不足的缺陷。两者相辅相成，高质量缺失处理保障Delta特征计算的准确性，而合理的Delta构造又能降低对缺失数据的灵敏度。在实际应用中，研究者应结合数据质量、疾病特点与下游任务需求，灵活选取或组合策略，以提升预测模型的鲁棒性与临床适用性。

3 处理时序数据的主要模型架构

3.1 循环神经网络及其变体

循环神经网络（RNN）及LSTM是处理时序数据的经典深度学习模型，其核心是通过隐藏状态在时间步之间的传递，实现对历史信息的记忆。标准RNN在处理长序列时易出现梯度消失问题，而LSTM通过门控机制实现了对长程依赖信息的选择性保留与遗忘，适用于序列长度不一的医疗随访数据。该模型的优势在于支持在线更新：新数据到来时，模型可基于前一时刻的隐藏状态更新预测结果，无需重新训练，对于临床实时监测尤为重要。然而，时序递归结构的计算本质上是顺序进行的，难以并行化，严重制约了模型的训练和推理效率。此外，即便引入门控机制，当序列长度超过数百步时，长程信息的丢失仍无法避免。

Ming等^[7]基于患者住院14 d内的血液生物标志物时序数据，构建了基于LSTM的病原性血流感染早期预警模型，AUC达0.97。Azhie等^[8]提出加权LSTM模型（Weighted LSTM），利用肝移植患者术后多年的纵向实验室指标，动态预测移植物纤维化风险，性能显著优于随机森林等传统方法。Azarfar等^[9]则将胶囊网络与LSTM结合，开发了路由LSTM模型（Routed LSTM），在实体器官移植患者样本量有限的条件下，精准预测了COVID-19病毒疫苗接种后的抗体水平，均方误差仅0.02。

3.2 Transformer模型及其变体

Transformer模型基于多头自注意力机制，通过计算序列中任意位置间的依赖关系捕获全局上下文信息，并借助位置编码注入时序信息。需特别指出的是，标准正弦/余弦位置编码仅能区分序列元素的先后顺序，而无法表示真实时间间隔长短。在医疗纵向数据这一不规则时序采样场景中，采样间隔本身包含重要的临床信息，因此，需将实际时间戳或间隔信息显式嵌入模型，以准确刻画疾病发展过程的动态变化。

与RNN相比，Transformer具有两大优势：一是可并行计算，训练效率高；二是自注意力机制可直接连接任意距离的词元（token），对长程依赖的建模能力天然优于RNN。这些特性使其成为处理长序列纵向数据的理想选择。此外，基于Transformer的预训练-微调模型在医学领域展现出巨大潜力：研究者可在海量无标注的EHR或影像数据上预训练通用模型，再将其迁移至下游预测任务，仅用少量标注样本即可实现微调。然而，Transformer的计算复杂度随序列长度呈平方级增长，在面对极长序列时仍面临挑战。

Holste等^[10]设计了纵向Transformer生存分析模型LTSA，通过将实际时间间隔编码为位置信息，以处理不规则采样的眼底照片序列，在年龄相关性黄斑变性和青光眼进展预测中显著优于基线方法。Karaman等^[2]提出的LSM-AD模型是一种基于Transformer编码器的深度生存模型，整合认知评估与MRI生物标志物的多模态纵向数据，将阿尔茨海默病5年预测的AUC较先前方法提升15%。Yang等^[11]提出了生成式预训练模型TransformEHR，以“从历史访视EHR数据预测未来全部疾病”为预训练目标，在胰腺癌发病预测（AUC为 0.82）和创伤后应激障碍（PTSD）患者自伤预测（AUC为0.80）任务上的性能表现均优于BERT等其他大模型。

3.3 图神经网络

与RNN和Transformer不同，图神经网络（GNN）聚焦于数据中的结构化关系。在纵向医学分析中，GNN常用于建模多变量间的交互网络，例如将患者的器官或生物标志物视为图节点（Node），其相互作用视为边（Edge），通过消息传递机制聚合邻域信息。

与时序建模方法结合后（如时序图卷积网络、动态图神经网络），可捕捉这些交互关系随疾病进展的演化。GNN的优势在于显式引入关系归纳偏置，特别适用于分析多器官功能耦合（如脓毒症中的序贯器官衰竭）或脑功能连接［如功能磁共振成像（fMRI）时间序列］等场景。其局限性在于图结构的定义本身依赖领域知识或数据驱动方法。前者较为主观，可能遗漏现有知识体系尚未涵盖的重要关联，且不同专家构建的图结构存在差异，影响模型的可重复性与泛化能力。后者则面临稀疏图优化、非凸目标函数求解及过拟合等训练难题，且可解释性进一步降低。

此外，动态图的时序演化建模计算成本较高，对长序列纵向数据的扩展性有限。同时，GNN的消息传递机制对图结构噪声敏感，不准确的边定义可能会传播并放大错误信息。

Feng等^[12]提出深度时序图聚类模型，将脓毒症患者48 h内多器官系统状态建模为动态图，通过学习器官间耦合模式识别出3种预后显著不同的疾病亚型。Wang等^[13]在学龄前儿童大脑发育研究中，融合基线期、6个月、12个月3次追踪的静息态fMRI脑功能连接图与运动-认知评估纵向数据，利用GNN建模分析感觉运动网络等脑功能连接的纵向发育轨迹，预测儿童运动能力与执行功能的发展趋势，准确率分别为76.8%和74.2%。

3.4 神经常微分方程

神经常微分方程（Neural ODE）是一种与前述离散时间模型截然不同的网络架构。该模型将神经网络的隐藏层动态视为由常微分方程（ODE）描述的连续时间过程：给定初始状态，通过ODE求解器即可获得任意未来时间点的状态。这一设计能够适配不规则时间间隔的纵向数据，即模型无需将观测结果插值到固定时间步长，可直接在观测发生的真实时间点进行计算。此外，Neural ODE的参数化具有连续性，内存效率优于堆叠多个离散残差块。然而，ODE求解器计算开销较大，对于刚性系统需谨慎选择求解器。

Lachinov等^[14]利用Neural ODE构建纵向体积医学影像的时空疾病进展模型，以OCT或MRI为输入预测未来任意时间点的解剖分割图，并将时序Dice损失引入时序目标学习中。该方法在视网膜地图萎缩和阿尔茨海默病进展模型中均表现优异，展示了Neural ODE在连续时间疾病进展预测中的独特优势。

3.5 贝叶斯层次模型与联合模型

贝叶斯层次模型与联合模型（Joint Model）均基于概率推断框架，通过先验分布刻画群体层面与个体水平的异质性，并利用后验分布整合观测数据中的不确定性。该方法的核心优势在于能够自然量化预测结果的不确定性，并在数据稀疏、样本量小的场景下通过部分池化，获得较点估计方法更鲁棒的推断结果。联合模型进一步将纵向生物标志物的变化轨迹与生存分析中的终点事件（如死亡）进行联合建模，解决了纵向数据中因终点事件导致的非随机缺失问题。然而，此类方法的局限性在于计算成本高，对高维数据的可扩展性较差，尤其难以直接应用于医学影像、自由文本等非结构化高维数据，限制了其在多模态纵向数据融合中的应用。

Besharati等^[15]针对青光眼快速进展患者的检测问题，提出贝叶斯层次空间纵向模型，该模型在估计黄斑神经节细胞复合体厚度局部变化率方面的统计效率显著优于简单线性回归。Roehm等^[16]利用联合模型分析左心室辅助装置植入患者的肾功能长期变化轨迹，在考虑死亡与心脏移植等竞争风险后，揭示了男女患者估算的肾小球滤过率（eGFR）长期时序变化轨迹之间的显著差异。

3.6 潜在轨迹模型

纵向数据分析中，群体水平的平均轨迹往往掩盖了个体间的异质性模式。群体轨迹模型（GBTM）与潜在增长混合模型（LGMM）通过引入离散潜在类别变量，识别具有不同时序变化模式的潜在亚群，从而揭示疾病进展的异质性。此类模型将个体归属不同轨迹类别的概率纳入推断框架，使研究者无需事先定义分组即可从数据中自动发现具有临床意义的疾病亚型。与侧重于连续时序预测与不确定性量化的概率模型不同，潜在轨迹模型虽同样基于概率推断，但其核心目标是异质性识别而非不确定性量化，其输出结果可直接用于患者分层与精准医疗决策。

Yi等^[17]提出联合预测疾病转化时间与聚类阿尔茨海默病轨迹亚型的深度学习模型，在1370例参与者中识别出生物标志物与疾病进展速率均存在显著差异的亚表型，并通过孟德尔随机化分析验证疾病转化模式与时间之间的因果关系（C-index=0.72）。Mei等^[18]利用GBTM分析妊娠早期至产后42 d的睡眠质量变化轨迹，识别出持续恶化（41.4%）与稳定良好（58.6%）两种轨迹，揭示了睡眠质量与产后抑郁之间的关联模式。Chen等^[19]利用LGMM对医学生为期2年的纵向焦虑与抑郁症状轨迹进行分析，识别出发展模式各异的亚组（抑郁2轨迹，焦虑3轨迹）。

3.7 传统机器学习模型

传统机器学习模型［如梯度提升机（如XGBoost）、随机森林］在处理表格型结构化数据方面长期保持优异性能。在纵向预测任务中，此类模型通常并不直接处理原始序列，而是通过特征工程将时序信息压缩为静态特征，例如，计算患者实验室指标的均值、斜率、波动幅度，或提取特定时间窗口内的聚合统计量。该处理方式的优势包括：

1 模型对特征尺度不敏感，无需复杂的标准化预处理；

2 训练效率高，计算成本相对较低；

3 模型自带特征重要性，可解释性较好。

然而，其局限性同样不能忽视：由于未充分利用原始时序结构，模型高度依赖人工特征工程，难以捕捉复杂的非线性时序依赖。尽管如此，鉴于临床诸多预测任务仍基于结构化表格数据，传统机器学习模型仍是重要的基线方法，甚至在多种场景中可作为最终方案。

Fan等^[20]基于瑞士移植队列研究中长达13年的纵向随访数据，纳入肾移植受者术后每年的临床与实验室动态指标，构建两阶段机器学习框架，通过逐年更新数据以预测次年移植物丢失与死亡风险，AUC可达0.896。Gnozalez-Suarez等^[21]构建梯度提升机预测模型，在后颈椎融合术后30 d非计划再入院预测中的表现（AUC为0.846）显著优于传统逻辑回归（AUC为0.829），同时展示了该模型在捕捉因子交互效应方面的优势。Xiao等^[22]利用集成学习技术（AdaBoost、XGBoost），基于英国生物银行中31 587例抑郁症患者的纵向队列构建痴呆风险预测模型，验证了该技术在大规模纵向队列分析中的实用价值。

3.8 大语言模型与生成式模型

近年来，以GPT、LLaMA为代表的大语言模型（LLM）及扩散概率模型等生成式架构逐步拓展至纵向医学数据分析领域。LLM的核心能力主要体现在处理非结构化文本，如从病程记录、影像报告中提取关键临床事件与时间信息。多个LLM智能体以协作方式工作时（如一个智能体负责体征提取，另一个负责时间演变评估），可模拟多学科会诊的推理过程。生成式模型（如扩散模型）则以纵向数据为条件，合成未来时间点的医学影像或健康轨迹，并输出带有不确定性区间的预测结果。此类模型的优势在于具有强大的少样本与零样本泛化能力，但其也存在计算资源需求极高、在医疗场景中存在幻觉风险等缺陷。

Shmatko等^[23]基于GPT架构开发了Delphi-2M模型，该模型在英国生物银行涵盖40万人的纵向EHR上进行预训练，可预测1000余种疾病的发病风险。Li等^[24]提出CARE-AD多智能体框架，通过分配多个专业化LLM智能体分别提取并评估阿尔茨海默病相关体征、症状及时间演变信息，可在纵向临床文本中提前10年预测疾病发生，其准确率较基线模型提升近一倍。Liu等^[25]则提出治疗感知扩散概率模型，该模型以纵向MRI与治疗方案为条件，生成未来任意时间点的胶质瘤影像及肿瘤分割图，为评估不同治疗策略的个体化疗效提供有效工具。处理纵向时序数据的代表性模型架构详见表1。

表1 处理纵向时序数据的主要模型架构

值得注意的是，上述架构并非互斥。随着数据模态多样化和任务日趋复杂，单一模型难以兼顾长程依赖、多变量关系、连续时间动态与不确定性量化，混合设计应运而生，例如结合Transformer全局注意力与Neural ODE连续动态建模，以适配不规则采样与长序列建模。此外，模型选择需综合考量数据模态（结构化EHR、影像、文本）、序列特征、样本规模、计算资源及临床对可解释性、实时性、不确定性与因果支持的需求。如何构建面向特定疾病数据的架构组合评估与自适应选择策略，仍是未来关键研究方向。

4 针对时序数据特点的模型设计策略

4.1 时间感知注意力机制与位置编码

时间不规则性是纵向医学数据最显著的挑战之一。传统模型通常假设等间距时间步长，而临床随访往往不等间距。为解决这一问题，研究者通过设计时间感知的位置编码或时间嵌入，将实际时间戳信息引入模型。

Aghajanian等^[6]设计了一种时间感知LSTM，将MRI扫描之间的实际时间间隔作为输入特征，显著提升了轻度认知障碍向阿尔茨海默病转化的预测性能。Holste等^[10]在纵向Transformer生存分析模型中，将时间间隔编码为位置信息，其注意力分析表明，最近一次影像对当前预测的权重最高，但历史影像仍具有附加预后价值。Cao等^[5]提出MR-DELTAnet模型，通过引入Delta注意力机制，专门捕获治疗前后MRI在潜在空间中的时序差值，从而实现高效的疗效特征提取。

4.2 多时间点多模态数据融合

多时间点、多模态数据的有效融合，是纵向疾病预测中最具挑战性的技术问题之一。为此，研究者设计了多种跨时间、跨模态的注意力融合策略，将空间（模态内部）特征与时序（跨时间点）特征进行解耦或联合建模，以充分挖掘异构数据中的互补信息。

Xu等^[26]提出多模态稀疏融合Transformer网络（MSFT-Net），引入时空解耦注意力机制，将超声B模式、超微血流成像、弹性成像等不同模态的动态与静态特征沿时间和空间维度解耦提取，并通过稀疏交叉注意力自适应保留最有效的模态间交互信息，实现了乳腺肿瘤多模态视频数据的有效分类。

Zou等^[27]则融合胸片与CT的纵向多模态影像组学特征，构建基于Transformer的预测框架，用于预测COVID-19感染者死亡、ICU入住和机械通气等不良结局风险。结果表明，该模型性能显著优于仅使用横截面或单模态数据的模型，在死亡、ICU入住和机械通气预测中的AUC分别达到0.86、0.82和0.86。

Wang等^[28]提出MuTriM多尺度深度学习模型，通过注意力-交叉模态-跨时间融合框架，整合磁共振动态增强扫描（DCE-MRI）影像组学特征与病理切片组织特征，在乳腺癌复发风险预测中的C-index为0.75。

4.3 自监督时序学习与对比学习

医学时序数据标注成本极高，限制了监督学习的直接应用。为此，研究者通过自监督学习设计无需人工标注的代理任务（如预测时间点顺序、重建被遮盖时间点、保证时序变换下的特征一致性等），利用大规模未标注数据预训练模型，提取与疾病进展相关的鲁棒表征。

Amirahmadi等^[29]提出TOO-BERT模型，通过随机交换患者轨迹中不同访视的单个医疗代码（代码级交换）或整个访视序列（访视级交换）构造负样本，以原始时序顺序轨迹为正样本，训练模型判别轨迹时序的正确性，从而显式学习疾病与干预措施之间的时序依赖关系。Yang等^[11]提出的TransformEHR则采用生成式编码器-解码器架构，通过访视级遮盖策略随机遮盖患者未来访视的全部疾病代码，要求模型依据历史时序上下文自回归重建被遮盖的完整代码集合，该框架经微调后在特定疾病预测任务中展现出良好的迁移性能。

Emre等^[30]提出时间等变非对比学习方法3DTINC，通过非对比相似性损失隐式学习同一患者不同时间点扫描间的时序信息，利用OCT数据的专用增强策略提升了视网膜疾病进展的预测准确性，并验证了时序信息对预测任务的关键贡献。

Huang等^[31]提出乳腺自监督时序网络BSTNet，通过自监督预训练捕获多时间点MRI中肿瘤的动态变化，实现了跨多时间点与双时间点场景下的模型泛化，在多中心1339例乳腺癌患者中，BSTNet在pCR预测任务中的AUC达0.882，展示出自监督预训练在纵向MRI分析中的强大泛化能力。

4.4 纵向孪生网络与时序变化检测

孪生网络（Siamese Network）通过共享权重的双分支结构，分别处理同一患者不同时间点的数据，并直接比较分支输出的特征差异以量化时序变化。该架构尤其适用于检测影像学中微小但具有临床意义的动态改变。

Mohammadzadeh等^[32]构建了基于ResNet-152骨干网络的孪生神经网络，利用基线视网膜神经纤维层厚度与视盘照片序列预测视野进展。在纳入3079例患者的回顾性队列研究中，该模型的AUC为0.911，为使用广泛可及的结构性指标预测功能变化提供了新思路。Szeskin等^[33]提出同步U-Net模型（Simultaneous U-Net），针对纵向增强CT扫描对，采用同步多通道3D分割策略，同时检测肝脏病变及其变化情况（包括新发、增大、缩小）。该模型通过双图输入的孪生架构学习配准数据中的病变差异，在独立测试集上病变检测召回率达0.86。

4.5 动态风险更新框架

传统疾病预测模型多基于患者入院时的基线数据进行一次性风险预测，难以随病程发展动态调整，无法充分反映临床状态的实时演变。动态风险预测框架则通过每次新数据到达时即时更新风险评分，使评估结果更加贴近真实临床情境，尤其适用于慢性病管理及ICU危重症监护等场景。

Fan等^[20]提出两阶段动态机器学习框架，利用每年新获得的实验室检查与临床数据，滚动更新肾移植受者移植物失活与死亡风险的预测结果。在长达13年的随访数据中，动态更新策略较静态基线模型展现出显著优势（AUC由0.762升至0.896）。

Phillips等^[34]开发了用于脑水肿轨迹预测的混合集成学习模型HELMET，该模型融合结构化EHR数据、人工提取的影像特征（如中线移位等）及影像报告文本三类信息，其中影像报告经LLM提取语义特征后，与结构化数据和影像特征共同输入监督集成学习模型，以实现大脑中动脉梗死后脑水肿进展轨迹的实时8 h与24 h预测。模型在内部测试中AUC最高达0.967，在外部独立验证中，8 h与24 h的AUC分别为0.925和0.697。

Nigo等^[35]利用PyTorch_EHR模型持续整合时序EHR数据（包括多种患者特异性信息）预测耐甲氧西林金黄色葡萄球菌阳性感染风险，AUC达0.911。

4.6 因果推断与治疗效果估计

传统预测模型仅建立相关性而非因果关系，无法用于评估干预效果与指导治疗决策。将因果推断方法（如双重鲁棒估计、倾向评分、工具变量等）与深度学习结合，成为纵向EHR数据处理的重要研究方向。

Rao等^[36]提出Targeted-BEHRT模型，将双重鲁棒非参数因果推断框架与Transformer表示学习相结合，用于估计纵向EHR数据中不同降压药对癌症风险的因果效应，在多种类型与强度的混杂场景下，该模型均表现出优于传统统计方法与基础深度学习模型的稳定性能。

Zhong等^[37]提出REACT因果深度学习架构，将因果模块嵌入深度时序模型，实现心脏手术相关急性肾损伤的实时检测，并在7个时序队列中展现出强大的泛化能力。这种泛化优势的本质在于因果推断能够有效控制各中心特有的混杂因素（如用药偏好、手术指征、术后管理策略及患者人群特征等）。通过剥离出干预措施与临床结局之间的稳定因果机制，模型能够捕捉疾病发生的本质驱动因素，从而在不同医疗场景中保持预测性能的鲁棒性。针对时序数据特点的模型设计策略详见表2。

表2 针对时序数据特点的模型设计策略

上述策略具有良好的跨架构兼容与协同潜力，如时间感知机制可作为通用模块嵌入RNN或Transformer以适配不规则采样。在实际应用中，研究者需根据数据特点灵活组合多种策略，例如针对随访间隔不均的多模态影像序列，可融合时间感知位置编码、跨模态稀疏融合与自监督预训练。此外，策略选择应综合考量数据模态、采样规律性、临床需求（实时性与可解释性）及任务目标（风险预测、早期检测、治疗效果评估）。构建策略效果的评估体系与自适应配置方法，是提升纵向疾病预测模型临床实用性的核心方向。

5 小结与展望

基于时序数据的疾病预测智能模型正从静态、单点、相关的预测走向动态、连续、因果的智能决策，有望在精准医疗中发挥核心作用，但由于其数据结构的固有复杂性，仍面临以下挑战：

（1）采样异质性与不规则间隔，由于临床随访间隔极不规律，不同患者的采样时间、频率与模式差异显著。现有模型往往依赖固定时间步长或复杂预处理，如何在模型原生层面高效处理任意不规则序列数据，仍是一项关键技术难题；

（2）数据缺失与稀疏性，纵向数据中缺失观测值极为普遍，且缺失模式复杂多样（包括随机缺失与非随机缺失）。非随机缺失本身可能携带重要预后信息，若处理不当将引入严重偏倚，对模型的鲁棒性提出极高要求；

（3）高维小样本困境，诸多纵向研究面临特征维度远超样本量的问题，尤其在融合影像、组学、文本等多模态数据时更为突出，极易导致过拟合与泛化能力不足。

针对上述挑战，未来研究可从以下方向寻求突破：

（1）纵向基础模型与自监督预训练可通过设计时序一致性预测、跨访视重建等代理任务，利用海量无标注数据构建通用表征，有望缓解小样本问题并提升跨中心迁移能力；

（2）多模态时序融合与鲁棒对齐旨在攻克影像、组学与文本间采集频率不一与跨模态对齐的难题，构建能灵活处理任意模态缺失的融合架构；

（3）个体化动态风险预测与数字孪生则致力于推动患者数字孪生的构建，使模型能持续接收新数据、动态更新预测并模拟反事实干预效果，实现从群体规律向个体化决策的跨越；

（4）因果纵向建模与决策支持聚焦于将因果推断与深度模型深度融合，发展个体化干预效果估计方法，为临床从“预测疾病风险”走向“指导临床决策”奠定基础。

参考文献

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