Sci Transl Med：中南大学容鹏飞等合作表明合成生物学驱动的成熟TLS形成诱导增强结直肠癌的抗肿瘤免疫!

结直肠癌(CRC)免疫治疗的疗效取决于对免疫系统如何在结直肠癌微环境中与肿瘤细胞相互作用的全面理解。成熟的三级淋巴样结构(mTLSs)与CRC患者客观缓解率、无进展生存期和总生存期的增加相关。因此，有人认为在结直肠癌中增加mTLSs可以改善患者的预后。然而，还没有确定的方法可以特异性地诱导肿瘤部位内和周围的TLS成熟。

2025年6月18日，中南大学容鹏飞、新加坡国立大学陈小元共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“Synthetic biology–driven induction of mature TLS formation enhances antitumor immunity in colorectal cancer”的研究论文，该研究表明合成生物学驱动的成熟TLS形成诱导增强结直肠癌的抗肿瘤免疫。

该研究改造了一种鼠伤寒沙门氏菌菌株SLC_VNP20009，以表达肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员14 (TNFSF14，也称为LIGHT)。这种菌株定居肿瘤并释放光，然后与疱疹病毒进入介质(HVEM)形成配体-受体对，以诱导强大的细胞免疫反应。此外，这种工程微生物调节了肠道先天淋巴细胞(ILCs)的比例，这些细胞在先天免疫中起着抗感染的作用。在两种不同的结直肠癌模型中，缺乏HVEM或ILC3的小鼠表现出更少的mTLSs，更大的细菌负荷和更高的死亡率。因此，这种具有增强免疫原性的工程微生物证明了在结肠中刺激mTLS相关抗肿瘤免疫反应的潜力，并且在体内耐受性良好。研究结果表明，第3组ILCs (ILC3s)上的光HVEM信号对于结直肠癌中mTLS的形成和T细胞介导的抗肿瘤免疫是至关重要的，此外还提示了一种基于合生素的结直肠癌治疗方法。

结肠直肠癌(CRC)导致了全球近10%的癌症死亡，并且是最常见和最致命的癌症形式之一。免疫疗法已经彻底改变了许多癌症的治疗，但在CRC中显示出有限的疗效。这种缺乏效力的原因尚未完全阐明；需要对定义CRC免疫反应的内在和环境因素有更深入的、基于机制的理解。

尽管CRC中的免疫疗法尚未被证明是足够有效的，但已知三级淋巴样结构(TLSs)是由在炎症部位(包括肿瘤)形成的T和B细胞组成的有组织的淋巴样聚集体，通过提供局部免疫小生境来增强适应性免疫反应，代表了多种实体瘤(包括CRC)的阳性预后标记。TLS不是在生理条件下发现的，而是在慢性炎症条件下出现的，例如在自身免疫性疾病、慢性感染和癌症中观察到的。鼠模型已被用于证明通过TLS相关细胞因子的组织特异性表达进行局部TLS诱导的可行性，这些细胞因子包括淋巴毒素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和LIGHT。成熟TLS(mTLSs)与CRC的客观缓解率、无进展生存期和总生存期的改善相关。因此，诱导TLS的形成和成熟可能是治疗CRC的一种方法。然而，这种策略促进TLS成熟的机制尚未阐明。

基于SLC_VNP20009的LIGHT递送系统诱导TLS成熟并增强CRC疗效示意图

（图源自Science Translational Medicine）

已经探索了细菌免疫疗法在治疗某些恶性肿瘤中的应用。其中之一是鼠伤寒沙门氏菌的减毒株(VNP20009)。合成生物学的快速发展导致了许多控制细菌基因表达和生长的遗传回路的产生，使细菌能够感知肿瘤并对其做出反应。由于VNP20009在肿瘤环境中的固有存在和选择性增殖，它代表了用于创建可编程治疗传递系统的天然平台。因为VNP20009对患有转移性黑色素瘤、肾细胞癌和其他恶性肿瘤(的患者是安全的，所以使用该菌株治疗CRC提供了一个有希望的临床机会，应该进行未来的评估。

在此，研究人员使用合成生物学评估了VNP20009作为CRC小鼠模型中潜在免疫治疗剂的疗效，以全面刺激适应性免疫和TLS成熟。为了实现这一目标，设计了一种VNP20009菌株，使其携带同步裂解回路（SLC）和编码LIGHT的过表达质粒（SLCVNP20008）；该菌株在肿瘤内定植并经历瘤内群体溶解，从而释放LIGHT。然后，LIGHT与疱疹病毒进入介体[HVEM，也称为TNF受体超家族（TNFRSF14）]形成配体-受体复合物，由各种造血细胞表达。该研究为mTLS在CRC治疗中的关键作用提供了直接证据，研究结果支持将合成生物药物用于CRC的免疫治疗。

参考信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado8395