NEJM：固定疗程阿卡替尼联合治疗未经治疗的慢性淋巴细胞白血病

化学免疫疗法曾是慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的标准治疗方法，尽管现在已被靶向疗法大量取代。可用的靶向疗法包括共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（例如，伊布替尼、阿卡替尼和赞布替尼）、Bcl-2 抑制剂（例如，维奈克拉）和下一代抗 CD20 单克隆抗体（例如，奥比妥珠单抗）。虽然固定疗程的化学免疫疗法可使某些患者获得持久缓解，但布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（联合或不联合抗 CD20 抗体）的持续治疗已证明对未接受过治疗的 CLL 患者具有更好的疗效。固定疗程的维奈克拉与奥比妥珠单抗、伊布替尼或两者联合使用，已导致未经治疗的 CLL 患者中无法检测的可测量残留疾病 (MRD) 率较高且无进展生存期延长，这些结果证明了这些疗法的临床实用性。

目前的固定疗程疗法具有重要的局限性。化学免疫疗法方案（例如氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗或苯达莫司汀-利妥昔单抗）需要静脉给药，会导致免疫抑制时间延长、骨髓抑制、第二原发癌或髓系癌风险，并且对于未突变IGHV（免疫球蛋白重链可变区）的患者疗效较差。维奈克拉-奥比妥珠单抗通过静脉给药，研究表明，未突变IGHV患者的无进展生存期短于突变IGHV患者，并且有肿瘤溶解综合征的风险，因此需要进行监测，这可能会增加负担。伊布替尼-维奈克拉联合用药存在安全性问题，尤其是伊布替尼相关的心血管毒性作用，对于患有共存疾病的老年患者。

阿卡替尼是第二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，具有比伊布替尼更好的安全性，包括降低心血管毒性作用。我们在此报告了 AMPLIFY 的首次预定中期分析，AMPLIFY 是一项 3 期试验，在健康的未曾接受过治疗且没有 17p 缺失 (del[17p]) 或 TP53 突变的 CLL 患者中评估固定疗程阿卡替尼-维奈克拉（联合或不联合奥比妥珠单抗）与化学免疫疗法（研究者选择氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗或苯达莫司汀-利妥昔单抗）的对比效果。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的成人白血病，传统治疗以化疗联合抗 CD20 单克隆抗体（如 Bendamustine + Rituximab 或 Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab） 为主。然而，随着 BTK 抑制剂（如 Ibrutinib, Acalabrutinib）和 BCL-2 抑制剂（Venetoclax） 的发展，固定疗程（Fixed-Duration）的小分子靶向治疗方案逐渐成为新趋势。本研究探讨 Acalabrutinib + Venetoclax 联合治疗是否优于传统 CIT 方案，并进一步评估 是否加入 Obinutuzumab（抗CD20单克隆抗体）可提高疗效。

研究方法

• 研究类型：III 期、开放标签、随机对照试验
• 研究对象：
  • 共 867 名 CLL 初治患者
  • 年龄 ≥ 18 岁，ECOG 评分 0-2
  • 无 17p 缺失或 TP53 突变（这类患者通常对标准疗法耐药）
• 研究分组（1:1:1随机分组）：
  • Acalabrutinib + Venetoclax 组（AV 组，n=291）
  • Acalabrutinib + Venetoclax + Obinutuzumab 组（AVO 组，n=286）
  • 标准 CIT 组（n=290，医生自行选择 FCR 或 BR 方案）
• 治疗周期：
  • AV 组：Acalabrutinib（100mg BID，1-14 周期）+ Venetoclax（逐步增量，3-14 周期）
  • AVO 组：AV 方案 + Obinutuzumab（1000mg IV，2-7 周期）
  • CIT 组：标准 FCR 或 BR 方案，1-6 周期
• 主要研究终点：
  • 无进展生存期（PFS）：即患者在试验期间无疾病进展或死亡
• 次要终点：
  • 总生存期（OS）
  • 可测残留病变（MRD）阴性率
  • 事件无生存期（EFS）
  • 总缓解率（ORR）
  • 免疫相关及其他不良事件（AE）

研究结果

1. 主要终点

• AV 组 vs CIT 组：
  • AV 组 36 个月 PFS：76.5%
  • CIT 组 36 个月 PFS：66.5%
  • HR = 0.65（95% CI, 0.49-0.87, P=0.004）
  • AV 方案显著优于 CIT 方案
• AVO 组 vs CIT 组：
  • AVO 组 36 个月 PFS：83.1%
  • HR = 0.54（P < 0.001）
  • AVO 方案表现最佳
• 总生存期（OS）：
  • AV 组 94.1%（P < 0.001，相较于 CIT）
  • AVO 组 87.7%
  • CIT 组 85.9%
  • AV 组的 OS 最优

2. 可测残留病变（MRD）

• AVO 组 MRD 阴性率最高
  • 3 个月后 AVO 组 66.4%，AV 组 26.8%，CIT 组 51.0%
• AVO 组较 AV 组更易实现 MRD 阴性，P < 0.001

3. 安全性

• 严重不良事件（SAE）：
  • AV 组：24.7%
  • AVO 组：38.4%
  • CIT 组：27.4%
• 最常见的不良事件：
  • 中性粒细胞减少（AV 组 32.3%，AVO 组 46.1%，CIT 组 43.2%）
  • 感染（AVO 组 53.9%，AV 组 50.9%，CIT 组 31.7%）
  • 心血管事件（AVO 组 12.0%，AV 组 9.3%，CIT 组 3.5%）
• 新冠病毒相关死亡：
  • AV 组 10 例
  • AVO 组 25 例
  • CIT 组 21 例
  • 抗 CD20 单抗（Obinutuzumab 或 Rituximab）可能增加 COVID-19 严重感染风险

研究总结

1. Acalabrutinib + Venetoclax（AV）联合治疗 CLL 显著优于标准 CIT 方案，且 Acalabrutinib + Venetoclax + Obinutuzumab（AVO）表现更佳，PFS 达到 83.1%（vs CIT 66.5%）。
2. AV 组和 AVO 组的总生存率（OS）均高于 CIT 组，AV 组 36 个月 OS 达到 94.1%。
3. AVO 组的 MRD 阴性率最高，表明该方案可更彻底地清除残留白血病细胞。
4. 不良事件方面：
   • AVO 组感染风险较高，可能与 Obinutuzumab 导致 B 细胞耗竭相关。
   • AV 组安全性更佳，但仍需关注心血管事件风险。
5. COVID-19 期间，接受抗 CD20 单抗的患者（AVO 组和 CIT 组）新冠相关死亡率更高，提示需谨慎选择患者并加强感染预防措施。

临床意义

• AV 方案可成为 CLL 患者的优选固定疗程治疗方案，具有更长的无进展生存期和更好的安全性。
• AVO 方案适合高危患者，但感染风险较高，需要严格监控。
• 固定疗程 BTK 抑制剂 + BCL-2 抑制剂联合治疗可能取代传统化疗免疫疗法（CIT），成为未来 CLL 的主流治疗方式。

本研究为 CLL 治疗提供了新证据，表明靶向联合方案可实现更优 PFS、OS 和 MRD 清除率，并可能改变 CLL 的一线治疗策略。

原始出处：

Fixed-Duration Acalabrutinib Combinations in Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia，NEJM，DOI: 10.1056/NEJMoa2409804