Science：男性短寿竟是因为Y染色体正在丢失！

摘要：性染色体决定了我们的生理性别，拥有两条X染色体的为女性，拥有一条X染色体和一条Y染色体的为男性。但随着年龄渐长，许多男性的一部分细胞会渐渐丢失Y染色体。此前相关研究表明，Y染色体丢失的男性更有可能在年轻时死亡并患有与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默病。然而，最新重磅研究首次证明，Y染色体丢失是导致男性短寿的重要原因。

2022年7月14日，该项由美国弗吉尼亚大学医学院的Kenneth Walsh教授发起的研究成果发布在顶级期刊Science上，研究表明：随着年龄渐增，男性Y染色体会出现丢失现象，这种丢失是导致男性罹患心肌疤痕和心力衰竭等心血管疾病，进而致其过早死亡的关键因素（图1）[1]。Walsh博士表示，美国女性的平均寿命比男性长五年，此项新研究或能解释其中原因。

图1 研究成果（图源：[1]）

研究发现，随着年龄增长，一些男性的部分细胞会逐渐丢失掉Y染色体，这一现象在吸烟者群体中更为普遍，这种变化被称作mLOY（Loss Of Y，m代表的是这种丢失模式仅由突变的干细胞决定）。如果干细胞的Y染色体未丢失，那么成熟的细胞则不会出现LOY现象。Y染色体的丢失通常发生在更新周期很短的细胞中，血细胞便是容易中招的细胞类型之一。但是不同发育来源的生殖细胞则没有受到血细胞影响，相应也就不会出现LOY现象，因此Y染色体丢失不会遗传给后代。其中，60岁和70岁的男性中出现mLOY的比例分别在20%和40%左右，出现的概率会因年龄的增加而变大。

mLOY现象是导致男性心力衰竭的重要因素

研究发现，白细胞中的mLOY现象与男性死于心血管疾病的风险提升有关。为了更好地了解血液中Y染色体丢失的影响，来自UVA心血管医学部和Robert M. Berne心血管研究中心的Walsh团队使用尖端的CRISPR基因编辑技术构建了一批Y染色体被人为删除的特殊小鼠。研究人员进一步发现，它们的白细胞中有49%-81%表现出Y染色体缺失，且这种缺失诱发了与年龄相关的疾病，使小鼠更容易出现心脏纤维化和心力衰竭等状况，进而导致其过早死亡（图2）。随着染色体丢失的增加，死亡的风险也在逐步增加。而这不单单是炎症的结果，相反，小鼠在免疫系统中经历了一系列复杂的反应，导致整个身体经历了纤维化过程。研究人员认为，这种免疫系统内的拉锯战可能会加速疾病的发展进程。

图2 骨髓细胞丢失Y染色体会导致心脏纤维化（图源：[1]）

治疗特发性肺纤维化的吡非尼酮是潜在治疗药物

Walsh指出，已被美国FDA批准用于治疗特发性肺纤维化的药物吡非尼酮（Pirfenidone）（图3）或能提供潜在的治疗选择。此款药物于2008年和2014年先后在日本、美国获批，用于治疗特发性肺纤维化，目前正在测试用于治疗心力衰竭和慢性肾病。Walsh表示，根据研究显示，患有mLOY的男性可能对这种药物以及正在开发的其他类别的抗纤维化药物反应较好，成为对这类治疗药物表现出优异反应的患者亚群。不过未来还需更多研究进一步证实。

图3 吡非尼酮（图源：MPR网站）

即使吡非尼酮被证明是一种潜在的治疗方案，但如何识别mLOY患者仍是个难题。目前，Walsh与瑞典乌普萨拉大学的科学家开发了一种PCR（Polymerase chain reaction）测试流程，可以快速检测Y染色体丢失，虽然目前它的使用仅限于少数实验室，但Walsh认为它具有长远的推广潜力，未来有望成为常规化诊断测试[2]。

题图来源：The conversation，仅用于学术交流。

参考资料：

[1]https：//www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100

[2]https：//www.fiercebiotech.com/research/approved-drug-may-already-exist-counter-chromosome-cased-heart-risk-older-men