震撼突破！枸杞提取物逆转阿尔茨海默病，改善视觉功能

阿尔茨海默病（AD）是老年人痴呆的主要原因，其特征包括视觉缺陷和认知障碍。AD 患者大脑中存在淀粉样 β 蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑、过度磷酸化Tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结，以及持续的炎症反应和神经元死亡。此外，AD患者在痴呆早期还表现出视觉感知缺陷，如视锐度和对比敏感度下降、色觉和立体视觉缺陷等。目前 AD 的治疗方法效果有限，可能是因为该病病因复杂且并发症众多。因此，针对多个靶点或通路的策略在治疗 AD 方面可能具有优势。

枸杞（Lycium barbarum）是一种传统的中药材，具有抗氧化和抗炎等多种健康益处。枸杞水提物（LBE）包括纯化的枸杞多糖（LBP）、枸杞糖肽（LbGP）或粗提物，在视网膜退行性疾病、抑郁症、神经脊髓炎谱系疾病以及帕金森病和阿尔茨海默病等多种脑部疾病中显示出神经保护作用。

近期，暨南大学与香港大学联合团队在前期工作基础上，首次系统评估了“枸杞水提物（LBE）”对两种经典AD转基因小鼠——5xFAD（Aβ快速沉积）与3xTG（Aβ+Tau双病理）——在中晚期病程中的干预效应，并深入阐明了其通过WNT通路调控GSK3β/Tau磷酸化的分子机制，为中医“肝肾亏虚、目窍失养”理论提供了现代诠释。

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枸杞提取物的 LC-MS 色谱图

通过 LC-MS 对 LBE 的化学成分进行鉴定，在 2-22 分钟的 LC-MS 色谱图中检测到 19 个离子电流峰，其中包括 16 种代谢物和 3 种杂质。在 16 种代谢物中，确定了 11 种化合物的精确分子结构，分为两类：一类为枸杞特有的酰基精胺类（含量10.29 mg/g），具抗氧化、抗Aβ聚集活性；一类是以芦丁（55.0 μg/g）为主的黄酮类，兼具抗炎、保护血管内皮功能。此外，LBE 中还含有 3% 的枸杞多糖（LBP）。

图2 枸杞提取物的 LC-MS 色谱图

高剂量 LBE 改善 5xFAD 小鼠的大脑和视觉功能

5xFAD 小鼠模型在 2-4 月龄时大脑中出现 Aβ 病理变化，4-6 月龄时工作记忆和视觉功能严重受损。本研究中，将 5 月龄的 5xFAD 小鼠分别用低剂量（2g/kg 体重）和高剂量（20g/kg 体重）的 LBE 进行灌胃处理一个月，直至 6 月龄。结果显示，高剂量 LBE 显著减少了 5xFAD 小鼠海马区域的 Aβ 斑点数量，并恢复了海马长时程增强（LTP）效应，使 LTP 幅度接近正常对照组水平。在视觉功能方面，高剂量 LBE 显著提高了 5xFAD 小鼠视网膜神经节细胞（RGCs）的平均光反应，甚至超过了野生型对照组水平，并改善了模式 ERG（pERG）的 P1-N2 幅度和 P1 峰潜伏期。

图3 高剂量 LBE 改善 5xFAD 小鼠的大脑和视觉功能

LBE 改善 3xTG 小鼠的大脑和视觉功能

3xTG 小鼠模型同时携带 APP、PSEN1 和 Tau 突变，表现出 Aβ 和 Tau 病理变化。从 8 月龄开始，3xTG 小鼠的学习记忆能力显著下降，视觉功能也从 8 月龄开始受损。本研究中，对 8 月龄和 10 月龄的 3xTG 小鼠分别用高剂量 LBE 处理两个月，直至 10 月龄和 12 月龄。结果表明，LBE 处理后，3xTG 小鼠海马区域的 P-Tau 沉积减少，尤其是在 CA3 区域，提示其可逆转已形成的老年斑。在水迷宫测试中，10 月龄 LBE 处理的 3xTG 小鼠比溶剂处理组更快找到平台，逃逸潜伏期显著缩短。此外，LBE 还延长了 12 月龄 3xTG 小鼠在恐惧条件反射测试中的冻结时间，表明其长期记忆得到改善。在视觉功能方面，LBE 处理提高了 3xTG 小鼠的视觉锐度，并改善了视觉诱发电位（VEP）的 N1-P1 波幅。在视网膜神经节细胞（RGCs）的放电特性方面，LBE 恢复了部分放电特性，包括平均光反应、峰值光反应、信噪比（SNR）和反应延迟等。

图4 LBE 改善 3xTG 小鼠的大脑和视觉功能

LBE 改善 3xTG 中的视网膜结构

LBE 处理后，3xTG 小鼠视网膜中的 Tau 沉积密度降低，视网膜神经节细胞（RGCs）数量显著增加。与溶剂处理组相比，LBE 处理组 10 月龄和 12 月龄的 RGCs 密度分别提高了 24% 和 16%。

图5 LBE 改善 3xTG 中的视网膜结构

LBE 通过调节 WNT 通路抑制 GSK3β 活性，从而减少 P-Tau 在 3xTG 视网膜中的沉积

RNA 测序结果显示，LBE 处理后，3xTG 小鼠视网膜中与 WNT 通路相关的基因表达发生变化。通过 Western blotting 验证发现，LBE 显著提高了 WNT5a/b 和 KRAS 的表达水平，并增加了 P-GSK3β（Ser9）与其总量 GSK3β（Ser9）的比值，表明 LBE 通过激活 WNT 和 KRAS 通路抑制 GSK3β 的活性，从而减少 Tau 的过度磷酸化。此外，LBE 还上调了与电子传递链相关的基因表达，增强视网膜中的电子传递功能，减少活性氧（ROS）的产生，抑制视网膜炎症反应和氧化应激。

图6 LBE 通过调节 WNT 通路抑制 GSK3β 活性，从而减少 P-Tau 在 3xTG 视网膜中的沉积

小结

本研究表明，高剂量的枸杞提取物（LBE）能够在 AD 小鼠模型的中晚期改善受损的大脑和视觉功能，减少 Aβ 和 Tau 的沉积。其机制可能涉及激活 WNT 通路，抑制 GSK3β 活性，进而减少 Tau 的过度磷酸化。此外，LBE 还具有抗炎和抗氧化应激的作用，能够改善视网膜结构和功能。这些发现为开发新型的 AD 治疗策略提供了重要参考，并为枸杞提取物作为 AD 患者的辅助治疗手段提供了科学依据。

参考文献：

Han X, Zhang M, Liu Y, Huang Y, Yang X, Wang R, Sun WY, So KF, Chiu K, He RR, Xu Y. Lycium barbarum extract improves brain and visual functions in mice models of Alzheimer's disease through activating WNT pathway. Phytomedicine. 2025 Apr;139:156523. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156523. Epub 2025 Feb 17. PMID: 40007341.