哈医大王璐、刘明、杨光/国家纳米中心乔增莹合作AFM：开发靶向胆固醇代谢纳米系统，为肾癌治疗提供新策略

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研究背景

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌中最常见且最具侵袭性的亚型，约占所有肾脏恶性肿瘤的80%。尽管免疫检查点阻断疗法在ccRCC一线治疗中取得了一定进展，但由于肿瘤独特的代谢重编程所塑造的免疫抑制微环境，其疗效仍受到显著限制。如何同时干预肿瘤的代谢依赖和免疫逃逸，成为该领域亟待解决的科学难题。

靶向SR-B1，实现“代谢干预+免疫激活”协同治疗

近日，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院王璐教授团队联合国家纳米科学中心乔增莹研究员等，在材料科学顶级期刊 《Advanced Functional Materials》 上发表了一项创新研究SR-B1-Targeted Cholesterol Depletion NanosystemSynergizes Cholesterol Metabolic Reprogramming andImmunotherapy for Clear Cell Renal Cell Carcinoma。他们基于单细胞RNA测序技术，首次揭示了清道夫受体B类1型在ccRCC胆固醇异常积累中的核心作用：SR-B1通过介导外源性胆固醇摄取，不仅驱动肿瘤恶性进展，还塑造了免疫抑制微环境。

基于这一发现，研究团队设计了一种SR-B1靶向的胆固醇消耗纳米系统。该系统的核心是一条三功能肽：包含SR-B1结合基序、β-淀粉样蛋白衍生自组装序列和疏水尾。CDN在静脉注射后可特异性识别肿瘤细胞表面过表达的SR-B1，并原位自组装形成超分子纳米纤维，通过尺寸效应和多价协同作用长效抑制SR-B1功能，从而耗竭细胞内胆固醇，抑制肿瘤进展并逆转免疫抑制状态。

更巧妙的是，利用CDN的两亲性，团队进一步负载了Toll样受体7/8激动剂R848，构建了R848@CDN。该体系在实现胆固醇代谢干预的同时，在肿瘤微环境中释放R848，激活树突状细胞，启动适应性免疫应答，最终实现“代谢饥饿+免疫激活”的双重协同治疗。通讯作者为王璐教授、乔增莹研究员、刘明教授和杨光教授。

从机制到疗效的全景验证

图1系统展示了研究思路：通过单细胞测序发现SR-B1是关键靶点，设计CDN肽自组装纳米系统，靶向SR-B1后形成纳米纤维，阻断胆固醇摄取并改善免疫微环境；负载R848后进一步激活DC细胞，协同杀伤肿瘤。

图2基于7例ccRCC患者样本的单细胞测序数据，证实ccRCC细胞内胆固醇过量积累主要依赖外源性摄取而非自身合成，SCARB1（编码SR-B1）显著上调。SCARB1+肿瘤细胞富集于肿瘤进展相关通路，并与免疫细胞（特别是DC和效应T细胞）存在显著抑制性相互作用。

图3展示了CDN的合成与表征。SPR分析显示CDN与SR-B1结合力更强（Kd=9.11 μmol/L）。TEM和DLS证实，CDN在与SR-B1共孵育后由纳米球（~35 nm）转变为纳米纤维（~19 nm），CD光谱和ThT染色验证了β-折叠结构的形成。

图4验证了CDN的靶向与滞留能力。CLSM显示CDN与SR-B1共定位，SEM观察到细胞表面网状纳米纤维结构。体内成像显示，CDN在肿瘤部位滞留长达72 h，而对照肽快速代谢。离体人肾灌注模型进一步证实了CDN对ccRCC的特异性靶向。

图5证实CDN可有效阻断胆固醇摄取（NBD胆固醇荧光下降~70%），降低细胞内胆固醇含量（~50%），抑制ccRCC细胞增殖、迁移和侵袭。PDX模型中，CDN治疗组肿瘤体积与舒尼替尼相当，但体重更稳定，且显著下调PD-L1表达，改善免疫抑制状态。

图6展示了R848@CDN的协同疗效。R848@CDN在与SR-B1共孵育后快速释放R848（48 h释放>80%）。在SR-B1过表达的Renca移植瘤模型中，R848@CDN组肿瘤抑制效果最佳（体积仅212.80 mm³），显著优于α-PD-L1单药组。流式分析显示，该组DC成熟度（CD80+CD86+达77.26%）、CD8+ T细胞浸润显著增加，Treg比例降至4.09%。

结论与展望

本研究首次揭示SR-B1是连接ccRCC胆固醇代谢与免疫调控的关键枢纽，并基于此开发了靶向SR-B1的可自组装纳米系统CDN。通过负载免疫激动剂R848，实现了胆固醇代谢重编程与免疫治疗的协同干预，显著增强了抗肿瘤疗效。该策略为代谢驱动型肿瘤的联合治疗提供了全新的机制指导框架，也为纳米药物在实体瘤中的应用开辟了新方向。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202524384