2018 ASCO-GI：RhoA调控通路突变对胃癌患者生存的影响
2018-01-25 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
我国是胃癌的高发地区，发病率及死亡率占所有恶性肿瘤的第二位。胃癌预后预测的分子水平的研究对于指导临床治疗方案的设定和新的治疗靶点研究具有积极意义。在刚刚结束的2018年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，北京大学肿瘤医院的沈琳教授团队联合至本医疗科技公布了一项关于RhoA活性调控通路与胃癌患者生存相关性的研究结果。研究结果显示，携带RhoA活性调控通路突变的胃癌患者与野生型或者携带
我国是胃癌的高发地区，发病率及死亡率占所有恶性肿瘤的第二位。胃癌预后预测的分子水平的研究对于指导临床治疗方案的设定和新的治疗靶点研究具有积极意义。在刚刚结束的2018年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，北京大学肿瘤医院的沈琳教授团队联合至本医疗科技公布了一项关于RhoA活性调控通路与胃癌患者生存相关性的研究结果。研究结果显示，携带RhoA活性调控通路突变的胃癌患者与野生型或者携带功能获得性RhoA突变的患者相比生存周期显着延长。该研究第一次把胃癌患者生存对应的RhoA基因突变扩展到调控通路水平，并在TCGA等大规模的数据和北京肿瘤医院收集的中国人群数据上得以验证，这个结果是基因组时代胃癌研究领域一次创新性的科研尝试。
背景
RhoA是Ras超家族中一种具有GTP酶活性的小G蛋分子。通过信号通路，RhoA参与和调节细胞骨架的重排，可进而调节细胞的收缩、运动和迁移，与胃癌预后显着相关，RhoA功能获得性突变常见于弥散型胃癌，但在亚洲人群中的RhoA基因本身突变的发生率很低，因此，需要寻找新的突变频率更高的与胃癌预后相关性高的预测指标。近期的研究结果显示，调控RhoA活性的信号通路基因突变与HER2阳性乳腺癌预后显着相关，但是这条RhoA的调控通路是否可以用于胃癌预后的预测还是一个未知数。在本研究中，沈琳教授团队考察了RhoA活性调控通路对胃癌患者总体生存的预测效能。
方法
本研究针对GDC数据库的TCGA1队列（N=123）比较RhoA高表达组和低表达组之间基因突变频率差异，从48个RhoA 活性调控通路基因中发现有27个基因存在突变频率差异 (p<0.05)，这27个基因组成的亚组标记为RhoA_S。根据STRING 数据库和已发表文献的人工注释，RhoA_S基因亚组有22个RhoA活化和5个RhoA抑制基因。 除了TCGA1队列，本研究还纳入了另一个不重叠的TCGA2队列（数据来源于Cbioportal， N=312），一个2015年发表于Nature Medicine的ACRG队列（N=295）和北京大学肿瘤医院的中国胃癌患者CGC队列（N=57），针对4个不同的胃癌患者队列进行高通量测序数据的肿瘤体细胞突变图谱分析，通过计算克隆突变负荷（Clonal mutation Burden，CMB）用于评估不同克隆的肿瘤内部异质性。
结果
图2. RhoA_S鉴定思路以及不同队列的分析流程
1. RhoA_S突变与基因组变化呈正相关
研究发现RhoA_S的突变频率在不同队列中存在差异，分别为TCGA1组46.3%、TCGA2组24.0%、ACRG组16.3%和CGC组50.9%。突变频率最高的RhoA活化基因为LRP2、TRIO和ARHGEF17；突变频率最高的RhoA抑制基因为DLC1和SRGAP1。比较发现，RhoA_S突变与更高的CMB相关， 显示肿瘤内部异质性更高，同时也具有更复杂的克隆结构。
在中国胃癌CGC队列中，观察到7个标本具有高肿瘤突变负荷(TMB>10 Muts/Mb)，与微卫星高度不稳定(MSI-H，n=3)或POLD/POLE(n=5)突变具有相关性。高TMB患者相比于低TMB患者会发生更高的RhoA_S突变(p<0.05)。另外，MSI-H标本的NAB显着增高(p<0.01)，在CGC队列中的高NAB病人的生存结果更好。
图3. RhoA_S中突变频率较高的5个基因（左）；RhoA_S突变与高CMB相关（右）
2. RhoA_S突变患者的总体生存延长
生存分析发现，携带野生型RhoA_S或功能获得性RhoA突变胃癌患者的总生存期短于携带RhoA_S突变的胃癌患者。在不同的研究队列中均得到相似结果，各组HR和P值分别为：TCGA1组HR= 0.513，P=0.009；TCGA2组HR=0.509，P=0.02；ACRG组HR=0.6，P=0.04；CGC组HR=0.229，P=0.014。四个队列的结果均显示，携带RhoA_S突变的胃癌患者的临床结局更好。相对于免疫标签，RhoA_S基因突变更好地预测胃癌患者预后。在中国患者CGC组，无论是MSI-H/MSS， TMB高/低， NAB高/低，还是多种免疫标签的组合模式，均与总体生存率无显着相关性。TCGA样本分析也得到了相似的结果。
图4. RhoA_S突变与胃癌患者生存的预测分析
总结
在胃癌中RhoA调控通路是一个十分重要的信号通路，通过4个独立队列共787例的大样本回顾性分析发现并验证了RhoA_S可作为胃癌患者总生存期的一个预后标志物。目前针对RhoA调控通路的研究取得了初步的结果，更大的中国胃癌队列研究仍在做进一步观察，该研究揭示了决定胃癌预后的新的分子机理，为今后在胃癌中寻求新的治疗靶点提供了可能的选择。
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