克服肺癌EGFR-TKI耐药的新方法

　　王洁教授

　　9月3-4日，第3届中德肺癌论坛在上海举行。在为期两天的论坛中，数十位国内外知名肺癌专家对2011年全球肺癌领域的学术热点、难点进行年度盘点，并和与会人士展开全面的交流和讨论。

　　北京大学肿瘤医院的王洁教授报告了克服EGFR-TKI耐药的新方法。

　　随着肺癌靶向治疗药物的发展，越来越多的证据表明，携带EGFR突变的患者可从EGFR-TKI治疗中获得更好的疗效，PFS显著延长。但尽管如此，几乎所有的患者迟早会发生EGFR-TKI耐药，大部分患者PFS不会超过12～14个月。因此探索EGFR-TKI耐药的机制及寻找有效的克服耐药的方法成为当今关注的热点，以下即为目前研究的克服EGFR-TKI耐药的策略。

　　与其他靶向药物联合应用

　　MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，c-MET基因扩增可以绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路，通过旁路激活作用启动下游的信号转导，从而逃避 EGFR-TKI的杀伤作用，单纯由c-MET基因扩增引起的耐药大概占EGFR-TKI耐药的10%。因此联合应用EGFR-TKI与Met抑制剂可能延缓耐药。OAM4558g研究发现，在Met高表达患者中，二线或三线联合应用厄洛替尼与Met单克隆抗体能延长PFS（12.4周 对 6.4 周，HR=0.56，95%CI 0.31～1.02，P=0.0547）和OS（7.7 对 7.4月），但在Met低表达的患者中，联合应用组的 PFS和OS低于单用厄洛替尼组。ARQ197是一种选择性的c-MET TKI，二线或三线应用于晚期NSCLC的II期临床研究显示，厄洛替尼+ARQ197组PFS长于厄洛替尼+安慰剂组（16.1周 对 9.7周 HR=0.81，P=0.24）。以上数据提示，联合EGFR-TKI和 c-MET抑制剂可能延缓耐药，但有待进一步研究结果证实。

　　克服继发性耐药

　　EGFR基因20号外显子的T790M突变约占继发性的耐药突变的50%，T790M突变阻碍了EGFR与EGFR-TKI的结合或者增加了EGFR 与其配体ATP的亲和力，最终无法阻断EGFR磷酸化所介导的信号转导而导致耐药，因此不可逆性抑制EGFR可能克服继发耐药的产生。BIBW2992是 EGFR和ErbB2的不可逆TKI，BIBW2992应用于EGFR-TKI治疗获益后进展的NSCLC的III期临床试验LUX-LUNG1 初步结果显示，BIBW较安慰剂显著延长患者的PFS（3.3个月 对 1.1个月，HR=0.38，P＜0.0001），疾病控制率（DCR）明显提高（58% 对 19%），但OS在两组间无明显差异（10.08个月 对 11.96个月，HR=1.077，P=0.7428）。PF- 00299804是泛ErbB TKI抑制剂，在其I期临床研究中，1例T790M突变阳性患者出现疾病缓解，PF-00299804治疗K-ras野生型、化疗和厄洛替尼治疗失败的NSCLC患者的临床研究正在开展中，结果令人期待。

　　克服EGFR野生型患者的原发耐药

　　EGFR野生型患者可能伴有其他信号通路的异常，抑制这些异常的信号传导可能取得较好的疗效。约有3%～7%NSCLC患者可发现EML4-ALK基因重排，这些患者多为腺癌患者，常不伴EGFR突变。Crizotinib能同时抑制ALK和c-MET通路，在一项研究中，82例ALK阳性患者 crizotinib作为二线或三线治疗后，几乎所有的患者对治疗有反应，表现为肿瘤缩小或病情稳定，90%的患者出现肿瘤缩小，反应持续达15个月，6 个月无进展率达72%，提示crizotinib是EGFR阴性ALK阳性患者的一个新的治疗选择。K-ras突变提示EGFR-TKI耐药，早期研究证明，K-ras激活两条通路，PI3K和MEK/MAPK信号通路，联合抑制这2条通路能抑制细胞周期和促进凋亡，目前相关的抑制剂如GDC- 0980，GDC-0941和GDC-0973的I期临床试验正在进行中。

　　探索新的治疗靶点

　　B-raf基因突变见于黑色素瘤、甲状腺癌等多种恶性肿瘤，B-raf抑制剂vemurafenib在黑色素瘤中呈现了显著疗效，已被FDA批准用于晚期黑色素瘤的治疗，其在其他肿瘤包括肺癌中的研究尚在进行中。针对其他可能的旁路激活途径的如关于IGF-1R抑制剂等的研究也正在进行中。

　　小结

　　目前，针对EGFR-TKI耐药的治疗策略包括联合MET抑制剂、不可逆性的TKI和下游抑制剂，抑制其他的信号通路，探索新的靶点等，相信随着对EGFR-TKI耐药机制的理解不断加深，克服耐药的手段也会越来越多，将更好地改善晚期NSCLC患者的生存状况。