【期刊导读】陈捷亮/袁正宏教授：干扰素α免疫调控机制全景解析

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编者按

根据WHO数据显示，2022年全球约有2.54亿慢性HBV感染者，超100万人死于乙肝相关疾病，疾病负担沉重。目前，慢乙肝的治疗药物主要是核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）。PegIFNα具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用，在促进慢乙肝临床治愈和降低肝癌发生风险方面具有显著优势。

复旦大学上海医学院陈捷亮/袁正宏教授团队在Viruses上发表的相关综述重点阐述了PegIFNα在不同免疫细胞群中的作用机制以及未来联合抗病毒治疗策略的进展。肝霖君选取重点内容与您分享。

一 IFNα可通过调控先天免疫与适应性免疫应答促进HBV清除

I型干扰素作为重要的一线防御者，既是抗病毒先天免疫的核心调控者，也是激活适应性免疫的关键桥梁。除了经典的抗病毒作用外，IFNα还可通过精细调控的信号通路调节自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DC）、巨噬细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞的活化、分化及效应机制。此外，IFNα亦能通过直接或间接途径调控适应性免疫细胞（包括T淋巴细胞和B淋巴细胞），从而增强抗病毒应答。这种多维度的调控机制使机体得以在清除病原体与维持免疫稳态之间实现动态平衡。

IFNα可调控多种免疫细胞，在调控免疫介导的病毒清除及宿主防御方面发挥关键作用：

• 通过诱导非实质性肝细胞（包括巨噬细胞）产生外泌体来增强抗病毒效果；

• 显著增强中性粒细胞的吞噬功能与抗感染能力；

• 激活NK细胞，提高其细胞毒活性，并增强其对调节性T细胞（Treg）增殖分化的抑制作用，有助于HBV特异性T细胞应答的恢复；

• 增强DCs的抗原呈递能力，促进CD8⁺和CD4⁺ T淋巴细胞的活化；

• T细胞的活化进而增加细胞因子的分泌和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的应答；

• 促进B细胞亚群的重塑，提高浆细胞的比例，从而增强抗病毒中和抗体的产生。

IFNα在慢性HBV感染调控中的免疫作用机制

二 以IFNα为基础的联合抗病毒治疗策略助力实现临床治愈

越来越多的证据表明，合理的联合抗病毒治疗策略可提供更优的治疗获益。具体而言，将 IFNα与针对HBV复制周期不同环节的药物联用，或与功能互补的免疫调节剂联用，能更有效地抑制病毒复制、降低HBsAg负荷、恢复抗病毒免疫力，并最终提高实现临床治愈的可能性。

• 核苷（酸）类似物（NAs）：多项研究已证实了NAs 联合IFNα的疗效。NAs序贯联合IFNα可部分恢复免疫细胞功能，包括NK细胞的增殖活化及DCs的早期激活。与TDF单药治疗相比，TDF联合PegIFNα治疗可更有效降低慢乙肝患者的HBsAg和HBV DNA水平。

• 进入抑制剂：Myrcludex B是一种针对HBV和HDV共感染的药物，通过阻止病毒进入肝细胞发挥作用，当与PegIFNα联用时，可协同控制HDV和HBV感染。

• 衣壳组装调节剂（CAMs）：CAMs 可增强HBV衣壳稳定性，抑制其解离及病毒基因组的释放，有助于减少病毒复制并增强免疫识别过程。在临床前研究中发现，衣壳调节剂BAY41与IFNα 联合使用可增强先天免疫应答，协同发挥更强的抗病毒作用。NVR3-778与PegIFNα联用也表现出更强的抗HBV作用。

• 小干扰 RNA（siRNA）：siRNA是抑制病毒抗原表达和复制的有效策略，已有多个候选药物进入临床开发阶段（VIR-2218、xalnesiran等）。在NAs经治获得病毒学抑制的慢性HBV感染者中，与NAs对照组相比，联合xalnesiran + PegIFNα治疗在治疗结束时实现了更高的HBsAg 清除率（30%）和血清学转换率（23%），随访24周仍维持在23%和20%。

• 反义寡核苷酸（ASOs）：ASOs通过结合互补的靶mRNA序列来抑制基因表达。在NAs经治的慢乙肝患者中，bepirovirsen序贯PegIFNα治疗的耐受性和疗效良好。AHB-137在IIb期研究中显示出较高的HBsAg清除率和良好的安全性，III期研究已计划开展，同时正在探索与PegIFNα和PD-1抑制剂的联合应用。

• 免疫调节剂：作为一种有效的DCs激活剂，IFNα已被用作治疗性疫苗的佐剂。治疗性疫苗BRII-179与PegIFNα联合可显著提升HBV特异性抗体水平并增强T细胞免疫应答。此外，IFNα与功能互补的细胞因子（如IL-15和IL-2）联用也可增强抗HBV免疫应答。

基于IFNα的联合抗病毒治疗策略

三 总结

关于IFNα在HBV感染中的免疫调节作用，目前已取得显著研究进展，但仍有若干问题有待进一步探索：

• IFNα已广泛应用于慢乙肝的治疗，但其具体的免疫调节机制，尤其是关于个体应答差异的原因，尚未完全阐明。研究表明，个体遗传因素可能显著影响患者对IFNα的应答，进一步研究相关遗传因素并开发靶向疗法，是未来提高IFNα疗效的重要方向。

• 部分患者在接受（PEG）IFNα治疗期间，可能产生抗IFN或 PEG的自身抗体，导致疗效降低。因此，未来应更加侧重于评估该因素对疗效的影响，并探索预防和应对策略。

• 未来治疗方案应着重优化抗原呈递与T细胞应答，尤其针对病毒负荷较高的患者，高水平的病毒抗原可能抑制HBV特异性免疫应答。通过联合使用免疫调节剂，或可更有效降低抗原负荷，并增强抗原识别与HBV清除能力。

• 除了调控单个免疫细胞，IFN-I还可通过调节多个器官（包括淋巴结、脾脏、骨髓和肝脏）的免疫活性，从而调控全身性免疫应答。多组学和空间生物学技术的进展可能有助于揭示新的机制和治疗靶点，以提高IFNα的疗效。

展望未来，开发新型、更强效的IFN，并结合靶向其他免疫治疗靶点的功能分子或与抗病毒药物联合使用，可以更好地增强抗原呈递、活化T细胞，从而最大限度地提高疗效。此外，精准医疗的进步将为制定个性化治疗方案奠定基础，从而提高IFNα治疗的应答率，同时减少不良反应的发生，改善整体人群的风险获益比，最终提高临床治愈率。

参考文献：

Ashuo A, Liu J, Yuan Z, et al. Interferon-α for Immune Modulation in Chronic Hepatitis B Toward Functional Cure[J]. Viruses, 2025, 17(10).