原研药、仿制药怎么选？药学专家崔永耀这样建议
2019-12-18 张蓉蓉 医谷
近年来，随着国家药品审评审批制度的改革，以及一致性评价、4+7带量采购、医保谈判、抗癌药零关税等一系列政策措施的推行，原研创新药上市的速度越来越快、仿制药质量进一步提高、药品的价格也越来越低，老百姓有了更多的用药选择，药品的可及性得到明显提升。
近年来，随着国家药品审评审批制度的改革，以及一致性评价、4+7带量采购、医保谈判、抗癌药零关税等一系列政策措施的推行，原研创新药上市的速度越来越快、仿制药质量进一步提高、药品的价格也越来越低，老百姓有了更多的用药选择，药品的可及性得到明显提升。
面对更多性价比高的药品，老百姓该如何选择呢？对此，上海交通大学药学院教授崔永耀表示：“仿制药和原研药各有优势，应给予老百姓选择的权力，医师应正确诊断疾病、慎重使用药物，对于儿童、高龄老人、孕妇等特殊人群及患有心脑血管疾病或肿瘤等危重疾病的患者，或是一些治疗窗比较窄的药物，建议优先选择原研药。”
原研药与仿制药的区别
原研药即指原创性的研发新药，通常经过成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验，有效性、安全性得到充分证实方能获批上市，从研发到注册上市的时间长达15年左右，投入数亿美元。仿制药，顾名思义，是指与原研药具有相同活性成分、剂型、给药途径、适应症的仿制药品，因其仿制到上市只需3-5年，且耗资远低于原研药，所以市场售价远低于原研药。
我国是仿制药大国，90%以上的药品为仿制药。为了淘汰质量低下、重复率高的仿制药，进一步提升我国的制药水平，2012年7月起，国家药品监督管理局开始分期分批次进行仿制药一致性评价工作，评价的关键内容包括原料一致性（溶出度、杂志、粒度、晶型、手性），制剂一致性（稳定性、API、包装和杂质）以及生物等效性（安全性和有效性）。此后，通过一致性评价的药品越来越多，我国仿制药的水平得到大幅度提升。
那么，通过仿制药一致性评价的仿制药是否就意味着和原研药疗效、安全性完全一样了呢？其实不尽然。
就生物等效性而言，一致性评价的标准为与原研药对比，药代动力学参数的几何均值，即药物的吸收程度和速率在80%-125%之内则认为两者具有生物等效性。对此，崔永耀教授表示，这个范围比较宽泛，且原研药须同时在大样本的健康和患者群体中建立疗效和安全性数据，而仿制药只需在小规模的健康人群中测试生物等效性。
“药物除了活性成分之外还有赋形剂，赋形剂直接影响药物的释放程度，如果一个仿制药有效成分是80%，释放速率、释放程度是80%，那么产生的疗效肯定低于原研药。”崔永耀教授强调。
若药代动力学参数大于100%，则说明疗效相对提高，但另一方面杂质可能会增加，而摄入过多的化合物将给肝脏和身体带来负担。“仿制药对标的是原研药，虽然原研药的有效成分是公开的，但工艺和晶型并没有公开，在仿制过程中，虽有效成分相同，但由于工艺不同可能含杂质的情况就不同。此外，辅料也影响着药物的吸收、分布、代谢，最终影响药物的疗效和安全性。”崔永耀教授解释道。
仿制药不可能百分百与原研药一致，归根究底的原因是研发过程、研发周期的差异。原研药的研发需要经历靶标发现、验证靶标与疾病的关系、基于靶标合成千万个化合物并不断改变结构观察对生物的影响，再基于锁定的十个左右的候选化合物进行生物学试验，这一验证药学、药代动力学、药效学、毒理学的过程就要耗时七八年，之后才能申请开展Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验申请上市，上市后还需进行Ⅳ期临床试验，进一步观差药物的有效性和安全性，这一过程至少十多年。
“而仿制药只需要观差吸收程度和吸收速率是否与原研药相同或没有统计学指标上的差异，比如最大药物浓度、达峰时间、曲线面积等。此外，仿制药的评价仅有单剂量、短时间的评价，随着时间的推移，不确定是否存在潜在的风险，原研药的研发周期长，对安全性、有效性的观差则相对充分。”崔永耀教授表示。
特殊疾病特殊人群选择药物需慎重
相比原研药，仿制药由于价格相对低廉受到患者的亲赖，但由于仿制药并非完全和原研药一致。为了获得更好的治疗效果并确保用药安全，崔永耀教授表示应根据患者的具体情况选择使用仿制药还是原研药，医师应告诉患者两种药物的差异，若是儿童、孕妇、老人等特殊人群及心脑血管、肿瘤等危重疾病患者建议优先选择原研药。
2018年，《我不是药神》电影上映，讲述了主角为买不起原研格列卫的患者从印度购买仿制药的故事，引起了大众对原研药和仿制药的争论。其实在2011年世界血液病年会上就报道了伊拉克设计并实施格列卫换用仿制品的研究。研究结果显示，3个月后就有17%的患者疾病进展到晚期，16%的患者丧失疗效，同时患者生存模型分析显示，换用仿制品的患者平均1.58年开始出现疾病恶化，而继续原研药治疗的患者14.51年无疾病进展。
“印度的‘神药’不是神药，相反还很危险，为什么？因为很可能是小药厂小作坊生产的，用原料药粉去做临床试验，或没有赋型剂，药物的吸收大打折扣。” 崔永耀教授笑称。
肿瘤患者用药也需要慎重。以肺癌为例，据国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示，肺癌已成为中国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，由于症状不具有特异性，多数患者确诊时已进入中晚期。随着医学技术不断进步，肺癌治疗取得了突破性进展，尤其是靶向治疗的出现，显着延长了肺癌患者的生存期。
靶向抗肿瘤药物需要有效地占据受体靶点、促进癌细胞凋亡，稳定地产生抑制肿瘤的作用。“仿制药有些人耐受，有些人不耐受，产生的结果可能是不耐受导致治疗中断，就等于必须放弃这类药的治疗，而癌症患者的生命周期是有限的，每一个治疗方案都是救命稻草。” 崔永耀教授说道。
2004年，全球首个EGFR-TKI靶向药原研吉非替尼在中国获批，标志着中国的肺癌治疗进入精准治疗时代。与传统化疗方案相比，吉非替尼可显着提高EGFR突变患者的客观缓解率、延长无进展生存期，且总体耐受性良好。由于疗效显着且市场庞大，引起了国内药企的争相仿制。
吉非替尼需长期服用，以往医保支付后，患者每月还需自付千元左右，仍有一定的经济压力。随着吉非替尼进入“4+7”带量采购，原研吉非替尼价格降幅高达76%，降价后仅为547元/盒，再加上60%-80%不等的各地医保报销政策，患者只需几十元到二三百元就可以用上原研靶向药，大大减轻了经济负担，药物的可及性得到进一步的提高。
崔永耀教授表示，随着集采的推进，质优价廉的原研药和通过一致性评价的仿制药将大大惠及广大患者，而到底是仿制药还是原研药则需根据自身治疗及经济情况进行选择，进而达到最好的治疗效果。
目前，我国正从制药大国向制药强国迈进，要想仿制药替代原研药，还需要进一步提高仿制药的质量，并建立规范的监测体系。对此，崔永耀教授认为，一方面从源头加强我国的制药工业能力，保证原料纯度符合国际要求；另一方面淘汰技术不过关的小药厂，扶持大药厂，把大企业做强，增强基础研究能力和自主创新能力；其次加强监管，定时不定时抽查，并提高仿制药一致性评判标准。
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