多效性基因连接先天性低促性腺激素性性腺功能减退症与唇腭裂

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国外研究团队深入探究了先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH） 与 唇腭裂（CLP） 之间的遗传重叠。这两种疾病在临床上常有共现现象，但其共享的分子机制尚不完全清楚。

研究人员对一个由336名经临床确诊的CHH患者组成的大型队列进行了系统性分析。所有患者都接受了详细的临床评估以筛查包括CLP在内的相关表型，并利用高通量测序技术，通过一个包含已知CHH和CLP相关基因的靶向基因面板进行基因检测。所发现的基因变异均依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）的标准进行致病性分类。

研究的主要发现如下：

1. CLP在CHH患者中的患病率：在336名CHH患者中，有21人（6%）同时患有CLP，这与既往文献报道的比例相符。

2. 共享致病基因的鉴定：在21名合并CLP的CHH患者中，有10人被检出携带致病性（P）或可能致病性（LP）的基因变异。其中，8名患者的变异位于已知同时与CHH和CLP相关的基因上，最常见的是 FGFR1（7例），其次是 CHD7（1例）。此外，还发现了 SOX9 和 CTNND1 基因的致病变异，这两个基因虽明确与CLP相关，但与CHH的关联是本研究的新发现。

3. 无CLP的CHH患者也携带CLP相关基因变异：一个关键发现是，在没有CLP的315名CHH患者中，有50人（17%） 携带了CLP相关基因的P/LP变异。这表明，即使没有明显的面部畸形，CHH患者也可能携带导致唇腭裂的遗传易感因素。这些基因包括 DVL3、PLCB4、NIPBL 和 EDNRA 等。

4. 寡基因遗传模式的证据：研究观察到多个病例存在双基因（digenic）或寡基因（oligogenic）遗传的模式。例如，部分患者同时携带了CHH相关基因（如 FGFR1）和CLP相关基因（如 TP63, TGFBR2）的致病变异，这可能是导致临床表型高度可变的原因之一。

5. 核心多效性基因 FGFR1 的作用：FGFR1 变异是本研究中最频繁被检测到的，不仅在合并CLP的患者中高发，在无CLP的CHH患者中也十分常见（32例）。这些患者常伴有嗅觉缺失（anosmia）及其他发育异常，如牙缺失、生长迟缓等，凸显了 FGFR1 作为多效性基因的核心地位，它在GnRH神经元迁移、颅面及肢体发育等多个过程中扮演关键角色。

此次研究有力地证明了CHH与CLP之间存在显著的遗传和表型连续性。这种联系主要由 FGFR1 和 CHD7 等多效性基因驱动，它们参与了共同的胚胎发育通路。研究结果提示，CHH应被视为一种具有可变表现度的发育障碍，其遗传基础可能比以往认为的更为复杂和广泛。这一发现对临床实践具有重要启示：对于CLP患者，尤其是携带 FGFR1 或 CHD7 变异者，应警惕其未来发生CHH的风险，以便进行早期内分泌评估和干预；反之，在CHH患者的基因诊断中，也应考虑筛查CLP相关基因。

参考文献：

Fernanda de Azevedo, Correa,Imen, Habibi,Jing, Zhai et al. Pleiotropic genes linking congenital hypogonadotropic hypogonadism and cleft lip/palate: evidence from a genomic CHH cohort study.[J] .Eur J Hum Genet, 2026, undefined: .