癌症治疗性疫苗及相关生物制品临床试验基本规范(上）

一、前言 

本文摘译自2007年1月份刊出的英文综述A Clinical Development Paradigm For Cancer Vaccines and Related Biologics（J Immunother. volume 30，number 1, January 2007）。本篇内容节译自该文的起草背景和摘要部分。 

2004年12月至2005年12月期间，癌症治疗性疫苗临床试验工作组（Cancer Vaccine Clinical Trail Working Group, CVCTWG※）开展了癌症免疫治疗规范的起草和研讨工作。由来自FDA、NCI（美国国立癌症研究所）及其它临床和科研机构的57位CVCTWG工作组专家，多次以电话会议或者研讨会的方式分组讨论癌症免疫治疗的相关议题，听取各方面的反馈信息，在汇集了美国和欧洲学术界、制药业和生物技术产业界的40余位专家（参与讨论）和100余位代表（参会专家）的意见和建议基础上，于05年11月召开集中会，进一步征求意见，共同研讨制定了有关癌症治疗性疫苗及相关生物制品临床研究的基本规范（A Clinical Development Paradigm For Cancer Vaccines and Related Biologics）， 以下简称《基本规范》。 

由于该规范涉及的内容与我们国内目前癌症治疗用疫苗及相关生物制品临床试验中遇到的困惑及难题有相似之处，提出的解决办法和研究策略对于思考我们面临的具体问题具有启发和借鉴价值。因此，译者从本期电子刊物开始，拟将《基本规范》中的主要内容以系列介绍的方式向同仁们推荐，期望有助于国内癌症患者免疫治疗临床试验的设计和评价。 

二、起草背景 

传统抗肿瘤药物的临床研究基本规范涉及到I、II、III期三个阶段的临床试验，细胞毒性药物依据该规范进行I、II、III期的临床试验。但该研究设计所依据的基本理念与癌症治疗性疫苗的临床研究之间较少联系或者没有联系。这些理念通常假定：细胞毒抗肿瘤药的疗效和毒性并存，药物的治疗效果一般随剂量增加而提高，用药剂量达最大化时效果最佳。与此同时，药物的严重毒性反应风险也随之增加，需要在疗效和毒性之间找到适宜的平衡点。因此，在传统临床试验的I期剂量递增设计中，必须确定最大耐受剂量（MTD）。而癌症治疗性疫苗通常较细胞毒性制剂安全的多，因为疫苗成分主要为免疫原，产生足够的免疫原性和生物活性时的剂量不大可能发生显著的毒性。因此，在为后续临床研究选择剂量时，其依据通常并非基于疫苗的剂量与安全性反应谱，而是根据疫苗的生物和临床活性（Biologic or Clinical Activity），有时还需要兼顾实际可操作因素的影响。 

传统I期临床研究的另一个目标是确定试验药物的药代动力学（PK）特征，而这一概念仅适用于产生系统性作用且其吸收、分布、代谢、排泄指标能够准确测定的药物。细胞毒性药物通常经过吸收、代谢和排泄，其活性成分或者前体成分的PKs特征可以被测定，且通常与毒性反应谱相关。与此相反，对许多免疫治疗产品而言，无论是皮下或者皮内注射的癌症疫苗，甚至静脉内注射的细胞，目前尚未发现其PK检测结果能够提供有意义的资料。例如，皮内注射的疾病特异性蛋白肽抗原，其目的只是为了通过DC细胞的摄取、处理并经MHC分子递呈途径诱导产生系统性T-细胞应答，而目前的方法尚不能定量测定抗原肽的处理过程以及激活的T-细胞所产生的系统效应，并且给予的抗原肽剂量与可能产生的T-细胞或临床应答效能/强度之间尚未能建立起线性理论关系。 

传统抗肿瘤药I期临床试验通常纳入多种类型肿瘤的晚期患者，以找到能够显示抗肿瘤活性的瘤种为次要目标，进而根据发生偶然应答病例的瘤种类型，纳入更多的同类型肿瘤患者对试验药开展进一步临床试验。与此相反，由于疫苗对疾病的特异性，在绝大多数癌症治疗性疫苗试验设计的第一步自然要求选择与研究目标相一致的肿瘤患者人群，例如制备疫苗所需要的自体或者同种异体肿瘤细胞，或者肿瘤特异性抗原，这样的选择已经考虑了其适宜的目标人群。 

传统上，以肿瘤客观缩小（如实体瘤治疗反应的评价指标）为依据的短期反应指标是评价细胞毒性药物临床试验结果的基石。但这一理念并非总是适用于癌症治疗性疫苗或者其它的免疫治疗制品。因为，肿瘤缩小指标并不一定能够反映疫苗相关的生物或者临床活性。对于传统的化疗药物，总是期望肿瘤接触细胞毒性药物后尽快出现缩小的抗肿瘤效应。与此相反，疫苗的作用机制则涉及到免疫激活过程，需要一定时间才能够建立起免疫应答，进而有可能对目标疾病转化成长期的临床效应。因此，以疾病稳定或者生存改善指标进行评价更恰当。目前认为疫苗诱导的免疫效应不大可能缩小肿瘤实体，但有可能靶向于少量的肿瘤细胞或者缓解期微小残存病（Minimal Residual Disease，MRD）。因此，以历史对照资料为参比，采用像肿瘤缩小这样的短期终点指标所进行的单项研究试验可能难以充分反映疫苗所诱导的临床活性（Clinical Activity）。因此，癌症治疗性疫苗的早期终点指标应当能够反映生物活性（Biologic Activity）的变化情况，采用与癌症治疗性疫苗生物特征相适应的临床终点指标十分重要。 

细胞毒性药物通常存在线性量效关系，因此可以通过不同剂量的设置找到供进一步研究的适宜剂量。但对于疫苗而言，由于需要反复多次、逐步激活的过程才能诱导出免疫和临床应答。因此，在剂量、免疫原性与临床终点之间可能不存在任何线性量效关系，因而可以在早期临床试验阶段研究疫苗的剂量和程序，但该阶段的剂量优化应具有灵活性。特别是对于自体疫苗而言，通常由实际操作方面的考虑决定了后续临床试验采用的剂量。例如，显著不同的剂量水平却可以诱导出类似强度的免疫应答，而目前可获得的试验方法检测出的免疫应答结果却不一定与临床结果相关（特别是将肿瘤客观缩小作为临床结果时）。 

总之，细胞毒性抗肿瘤药的早期临床研究内容与治疗性癌症疫苗之间的关联性较低。因此，癌症疫苗的早期临床试验不需要确立MTD、获得PKs特征、找到适宜的目标人群，而应集中于能够尽快评价其潜在疗效的其它目标上。最重要的是建立具有免疫活性的剂量方案，验证原理并获得充分的安全性资料用于设计合理的随机试验以获得达到注册质量要求的研究资料，即可以确定疫苗在目标人群中有效性的临床试验资料。为此，CVCTWG讨论制定了一个更适合于癌症治疗性疫苗和相关生物制品的临床研究基本规范。 

三、基本内容 

癌症治疗用疫苗是一组性质不同的复杂生物制品，其临床治疗作用特征显著不同于细胞毒性制剂。目前基于抗肿瘤药物开发而制定的临床研究基本规范，其评价标准则主要围绕细胞毒性药物的作用特征所设立。因此，不适用于癌症的临床免疫治疗，需要研究制定更加灵活和具有针对性的基本规范以阐述治疗性癌症治疗性疫苗所面临的特殊问题。在FDA有关专家的参与下，从04年底至05年底，历经一年时间，在广泛讨论和征求意见的基础上，肿瘤免疫治疗领域的专家、学者（包括临床专家和免疫学专家）从临床试验终点、试验设计和统计方法、技术和研究层面的挑战以及联合治疗四个方面展开深入讨论，达成共识，起草了《基本规范》。 

《基本规范》提出以两大类型临床试验进行癌症治疗性疫苗的研究，即证实原理的多项临床试验（proof-of-principle trials，以下简称PPTs）和证实有效性的多项临床试验（efficacy trials，以下简称ETs）。 

在开展新疫苗的人体PPTs试验时，每项试验至少应包括20例具有同质可比性，且定义明确的辅助治疗期癌症患者，或者尚未发生快速进展的转移期患者，以使患者有充分的生存时间让试验疫苗诱导出生物活性并完成观察。同时，须纳入免疫学和分子学标记物进行监测。试验目的应包括安全性观察，确定剂量和免疫程序，明确生物活性以证实其作用原理。其中生物活性可阐释为：以生物标记物（Biologic Marker）为终点指标，考察疫苗对靶向疾病或者宿主免疫系统所产生的任何效应，例如临床、分子学或者免疫应答等。如在基线评价之后的2个连续跟踪时间点，分别由2个独立建立的可重复试验方法均可以确定检测结果，才可以认为诱导产生了免疫应答。如果PPTs试验证实产生了免疫应答，或者其它的生物学或临床活性，则可以启动后续阶段的ETs试验；如果不能满足上述任意一项终点指标的基本要求，则应当重新评估临床研究计划，确定是否值得开展进一步的临床试验。无论以直接或者替代的效应指标为标准，ETs试验必须能够建立起对患者的临床益处，鼓励采用随机化方式进行研究，这种设计与细胞毒性制剂的II期临床（通常以肿瘤应答率作为主要研究终点，以历史对照为参比）单一研究项（single arm）不同。如果能够满足定义恰当的转换点评价标准（Well Defined Trigger-Point Criteria），ETs试验也可以采用事前计划的适时递进试验设计（Prospectively Planned Adaptive Designs），以便从随机的II期临床试验扩展到III期临床试验，但应当审慎评估纳入该试验设计要素时的复杂性和造价。ETs试验也可以是探索性随机的II期临床试验或者传统的III期临床试验。此外，也可以调整传统临床试验的终点以阐释肿瘤疫苗的生物学特征。如果疫苗的有效性以可靠的前瞻性研究资料（Credible Perspective Data）为基础，则ETs的设计理念可用于早期评价疫苗的效应。上述两大类型研究的基本规范将支持进行更加灵活、快速和集中的临床试验，以利于做出早期通告决定（early and informed decision making）。此外，该基本规范还阐述了联合治疗过程中面临的挑战和其它相关事宜。 

四、译者按语 

以上是CVCTWG《癌症治疗性疫苗和相关生物制品临床试验基本规范》起草背景和基本内容的简要介绍，由于本人专业知识和理解能力所限，编译过程中难免有专业术语错误和翻译表述的牵强之处，敬请批评指正。 

译者认为免疫系统在预防和控制人类传染性疾病的过程中发挥了不可替代的重要作用，正是在对传染病的不断认识和研究过程中，人体免疫学的研究得到深入发展，并形成了独立的学科。在此期间，研究者逐步扩展和认识到免疫监视和免疫自稳等功能对于维持人体自身正常细胞，清除和抑制异常细胞/肿瘤细胞的特殊意义。因此，疫苗的概念和作用以及其它相关的生物制品被引入到癌症的免疫治疗中，在经历了相当长的历史发展和探索过程之后，人们越来越认识到癌症的免疫治疗远非最初预计的乐观，其研究和评价也变得愈加困难，尤其是对那些处在人体内环境抗争压力和药物作用选择下而不断发生改变、适应、调整的肿瘤细胞而言，免疫系统的识别、激活、应答并产生治疗效应过程极其复杂，使得癌症的免疫治疗临床研究进展比较缓慢。 

长期以来，癌症的免疫治疗虽然进行过各种不同途径的临床探索和尝试，积累了一些经验，展现出潜在的希望。但由于癌症本身的复杂性和免疫治疗评价的难度，目前尚未形成规律性认识，难以普及和推广到一般癌症患者。又由于临床研究和免疫学研究方面的专家各自偏重于自己的专业特长，两者之间缺乏有效联合。因此，如何对癌症患者设计和开展免疫治疗的临床试验，在严谨规范的试验设计基础上科学地考察免疫治疗在其中的真实贡献和作用，成为倍受关注和争议的话题。 

译者认为《基本规范》的内容兼顾了癌症及免疫治疗特点，总结分析了近年来癌症免疫治疗临床试验过程中取得的新进展和认识。属于该专业领域的国际性组织自发形成的倡导性文件，有利于规范目前的临床试验，获取科学数据，保护患者利益，促进癌症免疫治疗临床试验的健康发展。

《基本规范》倡议开展与PPTs和ETs两大临床研究类型相对应的两个阶段的临床试验，以支持开展更加灵活、快速和集中的临床研究。采用生物终点、调整后的临床终点、早期使用随机试验、引进适时递进性研究设计（适用的情况下）等更加符合免疫治疗特点的设计和评价指标，在预先界定的“前进”（go）或者“停止”（no go）决策点尽早做出明确决断。

一、证实原理试验（PPTs）

1、PPTs试验

PPTs试验是结合了传统I、II临床试验一些特征的探索性试验，通过将全新疫苗引入到人体的临床试验，获取可用于计划ETs试验所必须的临床资料。根据将要获取的检测结果其试验研究性质和对于后续研究的相互关联性，开展一项或者多项PPTs 临床试验。

2、研究目标

主要包括：观察安全性，收集安全性基础数据；研究确定剂量和免疫程序；通过生物活性（包括免疫应答）或者临床活性来证实疫苗的作用原理这三个主要研究目标。

3、PPTs试验总体特征

PPTs应当在恰当的患者人群中进行，该患者群有可能代表将来进行有效性试验的目标人群，通过研究测定疾病特异性生物指标（如分子标记物）以证实生物活性。受试者应不少于20人以获得足够的资料评价基本安全性（急性、常见毒性）。统计学主要目标应当以文件形式记载毒性反应的性质，评价出现毒性的可能性，确定是否产生生物效应及其频率，评价免疫剂量和/或程序与生物效应信号之间的关联性；由于生物学效应信号其性质各异，本《基本规范》没有明确界定可用于评价是否继续推进试验的统计学评价具体标准（指有关评价指标比较严格和正式的许可范围）。应当入选不会在短期内出现快速进展的患者，以备有充分的时间使生物活性或者潜在的临床活性产生，允许在已出现早期但非重要临床进展的患者人群（当这类人群已出现早期、非重要的临床进展时，为观察迟发性应答继续进行治疗是适当的）中延续试验治疗。应尽可能避免选择那些在出现早期临床进展后不能够继续参加研究而退出的人群开展试验（以避免因早期进展而退出影响到试验进程）。以便在最短的复发间隔时间内（从治疗开始）以最少的免疫次数检测到在最初的进展出现后才发生的迟发性应答。

4、毒性观察

癌症治疗性疫苗总体上比细胞毒性制剂安全的多。在PPTs研究中，下列步骤可以进行充分的毒性检测和筛选。

①像一般抗肿瘤药的研发一样，进行标准和系统的安全性观察和检测，应包括主要的组织器官；

②根据临床前模型预测的毒性，阐述与试验品相关的疫苗特异性毒性反应，适用的情况下应包括自身免疫反应；

③在预先确定的时间点或者根据毒性反应发生后的临时决定，收集患者的血清或者其它样本，以调查非预料之中的毒性；如果在整个PPTs试验过程中均观察到非预料之中的毒性，这些样本将用于进一步的实验室研究分析；

上述研究途径有利于在PPTs试验进行过程中，不需进行扩大的前瞻性筛选就可以对监测到的安全性情况及时做出反应，试验设计中应包括出现非预料之中毒性反应时的终止条件和标准。

5、药代动力学

癌症疫苗的代谢通常难以进行可靠的检测。因此，传统的PK试验研究价值有限。但如果试验疫苗涉及到可检测的药性作用产物，例如可产生细胞因子的转染肿瘤细胞，而可检测到的效应或者产物具有临床意义，则应有不同的要求。因此，PK试验需要视试验品的个例情况而定。

6、生物活性

生物活性通常应包括能够证实其作用的研究资料，例如疫苗对于受试者的免疫系统或者所研究的疾病能够产生影响的证据。辅助治疗期或者晚期疾病的受试者均应能够观察确定生物活性的终点指标，例如针对目标抗原的T-细胞免疫应答，调节性T-细胞活性，分子应答( 针对MRD) , 细胞遗传学应答（适用时），或者传统的肿瘤应答（适用时）。这样的终点可以进行生物活性的快速评价，对于每个具体的试验疫苗，PPTs试验应包括这样的终点。

7、免疫应答

对于界定明确的癌症治疗性疫苗，免疫学检测对于相对免疫原性可以提供快速定量的分析结果，并可以考评生物学活性。通常应对免疫检测方法进行标准化以比较不同临床试验中心的结果，加速推进有关剂量、途径、程序、抗原/佐剂的联合、强化免疫，以及同种异体间的初步免疫和增强免疫等免疫策略的优化进程。经常使用的免疫检测方法包括细胞毒性方法，细胞内细胞因子检测，四聚体试验和ELISPOT试验等。但这些方法在各个实验室很少经过技术验证，也未在免疫治疗业界内（Community）经过标准化，在不同实验室之间检测结果仍然存在较大变异，这些方法不必要求进行临床意义上的验证。建议采用下述指标考核，以从上述方法中发现可用于检出免疫应答的检测方法。①尽可能多地从每个患者收集到最大许可的样本材料以供检测和重复测试；②应当采集系列样本；③至少应研究包括基线和2个跟踪时间点在内的三个时间点；④建立的检测方法应能够重现，在不同的实验室经过技术验证（可不要求与临床结果建立起相关性）；⑤至少应采用2种以上的检测方法；⑥对试验人群的免疫应答频率和强度应事先界定。在上述条件下，如果在基线之后的2个连续时间点至少2种方法均能够检测到免疫应答(单个标记物或者多个标记物)，才能算是产生了真正的免疫应答；

8、临床活性

采用事先界定明确的指标如应答（肿瘤退缩）、无进展、无复发或者整体生存等所获得的临床结果，如显示任何改进，均可认为是临床活性。传统上，肿瘤I期临床试验的对象通常为晚期肿瘤、经治疗复发或者进展的患者。因此，可能会伴随有免疫损伤。在单项研究的临床试验中，肿瘤疫苗对这类患者不大可能表现出传统的临床活性征象，例如可检测到的肿瘤退缩，疾病复发、进展或者死亡时间延迟等。因此，提出：①可考虑采用PPTs试验终点以发现适宜的患者人群（这有可能导致不再经常选用晚期肿瘤病人的倾向）；②在PPTs试验中，不再强调用临床活性考评有效，而致力于生物活性的产生。

9、剂量和程序

在PPTs试验中应当研究免疫剂量和程序，但不应期望从首次人体试验中获得有关后续临床研究最佳设置方面的明确答案。尽管临床前的研究与临床实际剂量、程序的相关性有限，但有助于确定首次人体试验的起始剂量，其价值也应因人而异，需要进行个体化评价。首次人体试验时，建议采用与传统I期临床试验类似的队列试验，该试验不是用于探求MTD，而是评价剂量、程序与生物学结果之间的关系，并谨慎监测该关系与观察到的毒性之间的联系。试验结果可以是生物活性（见前述定义）测定或者临床终点(见以下描述)。在开展下一个队列的试验研究之前，对已完成的每个队列的安全性进行评价，对每个续接队列的研究应在免疫剂量和程序方面有系统性筹划和调整。这种变化可以是研究计划中提前确定的，也可以在已完成研究的队列其生物活性检测结果基础上调整（例如，可根据免疫应答持续的时间而修订）、确定后续队列的剂量和程序。队列组成的大小和具体队列数目依赖于以下方面平衡考虑的结果：①患者的风险最小化；②获得有益于评价潜在罕见事件的研究数据；③显示出生物检测结果预期的变异；④生物结果检测的次数；⑤生物检测结果出现有意义改变的差异程度；⑥建议每个队列起始的病例数不少于6名受试者。比较遗憾的是，有关传统I期临床试验其规模优化研究方面的大量研究文献对于设计PPTs队列试验只有很小的应用参考价值，因为两者之间在检测结果和研究目标方面属于不同的类型。PPTs临床试验患者退出的原因主要基于毒性反应，或者在试验开始后的短期内及有限次数的免疫后未来得及出现迟发性应答就已经出现显著的临床进展。对于特定的队列，如果包含了既定的剂量和程序，在适当的情况下应当允许适当扩增该队列。关于首次人体试验规模的另一层考虑，是待评价的生物活性结果类型其产生的效应程度将使患者从随机化设计的剂量和程序研究方案中获益。如果预计生物活性检测结果（用于考评剂量程序设计方案）不会出现明显的差异，则随机化设计十分重要，以消除分组差异对检测结果产生的偏倚。如果不同组别需要进行随机化，PPTs首次人体试验的规模应随后续研究预想的目标进行调整。

10、进入ETs试验的评判标准

如果证实了PPTs和安全性，则临床研究可以推进到后续的随机试验，集中于确证有效性；但如果不同患者人群PPTs的评价完全依赖于免疫应答结果，则需要由疫苗研发者将试验疫苗的结果与现有的标准治疗方法进行对比分析，经利弊权衡后再确定是否继续推进研究。





二、证实有效性试验（ETs） 

 ETs试验通常采取随机的临床试验，以直接或者替代终点的方式证实临床获益或者其可能性。在满足定义恰当的转换点标准（Well Defined Trigger-Point Criteria）前题下，ETs试验也可以采用前瞻性、适时递进的试验设计（Prospective Adaptive Designs）从随机的II期临床试验扩展到III期临床试验。这些试验旨在衔接不进行传统的II期临床试验所产生的断层，以引导PPTs跟踪研究试验的恰当过渡，确证PPTs 试验所获得的数据以证实有效性。这些试验设计可以类似于传统的III期临床试验，或者是将带有适时递进设计内容（Adaptive Component）的II期随机对照试验扩展到III期临床试验，或者是能够产生可靠的临床试验数据以证实有效性的其它试验设计。依据试验制品的临床研究进展具体途径和早期临床试验获得的结果，需要开展一个以上的有效性临床试验。有效性试验的概念有利于早期评价疫苗的效应，促进癌症治疗性疫苗更加快速明确的研究进展。以下举例阐述与试验研究基本规范相关的有效性试验设计及定义。第二阶段的随机临床试验可以是以下试验研究：

1、非比较性多个随机试验

按照其严格的定义，第二阶段的临床研究应当是以单组历史为对照的多个临床试验所组成，各试验中的受试者均应随机分配。这些以单组历史为对照的试验研究平行进行，分配到每个试验研究项（Arm）的患者之间具有较高的可比性。但由于各试验研究的样本量小，比较各试验研究之间结果的统计学把握度十分有限，尚不足以对某一试验项的优效性得出肯定的结论。因此，每个以单组历史为对照的试验研究应分开进行评价。在评价各试验研究的结果时，应以满足每个试验的各自统计学目标为基准。

2、比较性多个随机试验

这些试验研究可以在主要目标检测结果和患者群界定明确的两个试验项之间，有一定把握地比较出显著的统计差异，还可以进行分层以进一步平衡已知的预后因素。但检测结果最终不一定被III期临床试验采用，因为生物检测（生物标记）结果通常相对于事件发生时间（Time to Event，TTE）或者二分法（Dichotomous）检测指标所需要的研究时间短、样本量小。另外，由于试验项之间预先设置的差值较之III期临床试验的设置相对较大，即使试验制品真有活性也不一定能够达到。因此，对于那些即使仅有提示性而非显著性统计学差异的研究结果，亦应以继续进行III期临床试验为宗旨。如果试验规范，结果阳性，比较性随机第二阶段的临床试验可以提供有效性证据。

3、带有适时递进性设计的比较性多个随机试验

这类试验相当于证实全新制品有效性的II/III期临床试验中的II期试验部分，具有传统III期临床试验的严谨和前瞻性设计以及研究的计划性。在预先界定转换点的有效性试验中，属于II期部分的研究内容具有特定的终结点。如果能够达到预先明确的有效性目标，即可转入完整的III期临床试验；如果达不到，即终止试验研究。因此试验的转换点（Trigger  point）和检测指标极其重要，转换点需要事先明确界定，相对比较复杂。例如，在整个试验设计的前期阶段可采用相对不十分肯定效应的终点目标（如Molecular  response，分子应答），用于确定是否进入后续扩大的研究；而在随后的扩大研究阶段则采用比较明确的终点目标（如Overall  survival，总体生存状况）以确证有效性。在转换点（指评价指标）的设置上，不必充分考虑优效性（pαpβ ）检验的统计权重度（Statistical power），也不必依靠有效性主要终点。不依赖终点指标可避免过于忧虑统计学要求（Paying a statistical penalty）。适时递进的设计不仅赋予调整样本量的权利，而且有利于修订入选者标准以选择更集中的人群，因而特别有利于尚在早期研究阶段的试验疫苗。前期研究阶段制定的用于调整后续试验人群的评价指标必须事先明确界定，否则进行的适时递进设计不能被接受。在试验开始阶段不强求设计精确的评价指标，因为在获取试验早期阶段数据之前，这样作难以体现其灵活性，可以根据中期研究资料重新计算和调整样本量，适时递进后的研究可以继续延伸早期阶段已预先确定的方案（未加改变），也可以执行修订后的临床方案（转换点之后有改变）。如果在适时递进式试验设计的实际执行过程中没有启动适时递进的研究内容，则体现的是比较性随机II期临床试验的特征；但如果启动则将转换成传统的III期临床试验。为确证有效性，属转换后的III期临床试验数据不可以与早期II期临床试验数据汇总，除非采用的终点指标不同。

4、传统III期临床试验

通常是在试验品与现行标准治疗之间进行的大样本随机化的优效或者非劣性比较试验，具有明确的临床研究终点或者替代终点，两者之间事先界定的差别得到充分的统计学把握度支持，且能够在终期分析中鉴别出分层后的变异。此外，还设立次要终点指标以充分阐释试验品对治疗人群的效应。

5、PPTs与ETs串联的试验（Tandem PPTs and ETs）

在有些情况下，可以将PPTs（有临床终点）与ETs串联进行研究。这类研究需要进行前瞻性设计和计划，通常为随机化的试验。在既定情况下，该设计的最优化取决于许多因素，包括临床试验设置的复杂性，获得的数据将导致对随机性试验进行非计划内修订的可能性，研究进展将引起非计划内修订的可能性，制定这类设计计划时的耗费是否真的能够节省时间、减轻管理负担和节约研究资源（结合先前的考虑）。

关于“phase 2”的说明：译者对整篇文章中不同位置采用的“phase 2”一词尚不能把握其准确的原意，既有用于描述ETs试验阶段（相对于PPTs阶段而言为“phase 2” ），也有用于描述II期临床试验。由于译者本人对于“phase 2”所在位置的上下文内容理解不够透彻，不敢妄断彼此之间的联系及其确切的指代关系。因此，有关ETs试验研究小标题中的“phase 2”均以简略翻译代替，敬请同仁予以指正和澄清。