晚期肺腺癌综合治疗1例

2011-07-13 MedSci原创 MedSci原创

来源:中国医学论坛报 诊断过程         患者男性,45岁,因“间断右胸痛2月”于2007年12月来我院。   入院查体:神清,浅表淋巴结无肿大,心肺腹部未及阳性体征。辅助检查:胸部CT(图1)见右肺多发肿块、结节影,大小不等,密度不均,边缘不整,纵隔内见多组淋巴结肿大;头颅磁共振成像(MRI)、全身骨显像、腹部CT均无

来源:中国医学论坛报

诊断过程

        患者男性,45岁,因“间断右胸痛2月”于2007年12月来我院。

  入院查体:神清,浅表淋巴结无肿大,心肺腹部未及阳性体征。辅助检查:胸部CT(图1)见右肺多发肿块、结节影,大小不等,密度不均,边缘不整,纵隔内见多组淋巴结肿大;头颅磁共振成像(MRI)、全身骨显像、腹部CT均无异常发现。2008年1月行电视胸腔镜下肺活检,病理提示为肺腺癌(图2)。

  临床诊断为“右肺下叶腺癌,T4N2M0(Ⅲb)期”。

  治疗过程

  2008年1月至6月 化疗+抗血管生成治疗

  予以TC方案(紫杉醇175 mg/m2,卡铂AUC=6)联合贝伐珠单抗(15 mg/m2,每3周重复)治疗共6个周期,期间每2个周期根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价疗效,最佳疗效为部分缓解(PR,图3)。化疗期间主要不良反应为恶心或呕吐(Ⅱ度)、蛋白尿(Ⅱ度)、脱发(Ⅱ度)。经对症治疗,恶心、呕吐及蛋白尿缓解。

  2008年7月至2009年10月 抗血管生成维持治疗

  在6个周期化疗后,患者又接受了贝伐珠单抗单药维持治疗(15 mg/m2,每3周重复),但2009年10月疾病发生进展(图4)。

  2009年10月至2011年2月 化疗及维持化疗

  予以AC(培美曲塞500 mg/m2,卡铂AUC=6,每3周重复)化疗6个周期,最佳疗效为PR,不良反应为恶心(Ⅰ度)、皮疹(Ⅰ度),经对症治疗后均好转。

  之后患者接受培美曲塞单药维持治疗(500 mg/m2,每3周重复),随访至2011年2月17日,疾病仍未发生进展,目前继续维持治疗。

  讨论要点

  停用一线化疗至进展时间超半年患者的治疗

  本例患者符合东部肿瘤协作组(ECOG)4599研究中患者的一般条件,即体能状态(PS)评分为0~1分、非鳞癌、无脑转移,故采用贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂一线治疗,并在化疗结束后继续予以贝伐珠单抗维持治疗。结果显示,患者的最佳疗效为PR,无疾病进展时间(PFS)达15个月。因此该患者属于敏感性复发,按临床常规,可考虑使用原方案化疗,但我们并未照搬应用。这是因为,2008年发表于《临床肿瘤学杂志》上的JMDB临床研究结果,引发了晚期非小细胞肺癌NSCLC)治疗的改变。该研究显示,非鳞癌患者接受培美曲塞+顺铂或吉西他滨+顺铂方案治疗的中位生存期分别为11.8个月和10.4个月,死亡风险降低19%(P<0.05)。该研究首次证实了不同病理亚型(非鳞癌和鳞癌)对一线治疗选择的指导性,为根据病理类型进行个体化治疗提供了重要依据,同时也确立了培美曲塞在一线治疗中的地位。

  虽然与卡铂联合方案相比,以顺铂为基础的化疗有微弱生存期优势,但患者恶心、呕吐、肾毒性反应也更严重。含卡铂方案相对反应较轻,对患者生活质量影响较小。考虑到保证良好生活质量是晚期NSCLC患者治疗目的之一,以及该患者当时仍有轻度蛋白尿,最终我们结合最新研究结果、临床因素和药物不良反应等,采用了培美曲塞+卡铂方案治疗。令人欣喜的是,患者的疗效再次达到了PR。

  原药(继续)维持治疗

  患者达到疾病缓解后,下一步该如何处理?是等待还是继续治疗?答案是继续治疗。这样做的依据是2009年另一项临床研究——JMEN研究的结果。该项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,入组患者分期为ⅢB/Ⅳ期,ECOG PS评分为0~1,既往接受4个周期含铂诱导化疗后未进展,以2:1的比例随机接受培美曲塞或安慰剂维持治疗。结果显示,在总体患者中,培美曲塞维持治疗组的中位生存期可达13.4个月,显著超过安慰剂组的10.6个月;而在非鳞癌患者中,与安慰剂相比,培美曲塞组的中位生存期更可延长5个月以上,且培美曲塞维持治疗组的副作用较少,患者耐受性好。因此,2009年7月2日,美国食品与药品监督管理局(FDA)批准培美曲塞用于NSCLC的维持治疗。

  基于JMEN研究结果,我们继续给予该患者培美曲塞维持治疗,结果其PFS期超过了23个月,总生存期已超38个月。

  小结

  晚期NSCLC的治疗策略日新月异,个体化治疗是发展趋势。相同病理类型的新诊断患者,治疗前根据表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况可选择不同治疗策略。EGFR突变型患者首选EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一线治疗。而非EGFR突变型患者则可根据病理类型选择化疗方案,鳞癌患者选择吉西他滨+铂类,若患者有反应则可根据其状况予以厄洛替尼维持治疗;非鳞癌患者可选择培美曲塞+铂类或贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂方案,若有效则继续培美曲塞或贝伐珠单抗维持治疗。基于SATURN研究结果,维持治疗还可以考虑采用厄洛替尼。

  ■综述

  抗血管生成药物一线治疗晚期NSCLC

  同济大学附属上海市肺科医院多学科协作组

  NSCLC占肺癌的80%以上,确诊时大多数患者已处晚期,丧失了手术及根治性放疗的机会。上世纪90年代末,第三代新药如吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨等相继进入临床,与铂类联合成为晚期NSCLC的一线标准治疗方案。在这些方案中,哪种方案更优曾是临床争论的问题之一。

  2002年发表在《新英格兰医学杂志》上的ECOG 1594临床研究,比较了4种第三代含铂一线化疗方案的有效性。该研究纳入了1163例ⅢB~Ⅳ期肺癌患者,一线随机给予紫杉醇+顺铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+顺铂或吉西他滨+顺铂方案进行化疗,结果4种方案的总缓解率及1年、2年生存率和总生存均无显著差异,安全性也大致相当。该研究提示我们,含铂化疗方案在NSCLC中的疗效已达平台。

  如何突破含铂化疗方案的这一瓶颈,是当前肺癌研究的热点。鉴于分子靶向药物的研究成果,人们试图通过靶向药物与含铂化疗之间的联合取得突破。其中,研究较多的是小分子EGFR-TKI联合含铂双药方案,但遗憾的是,相关试验如INTACT1、INTACT2以及TALENT、TRIBUTE都获得了阴性结果。2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的ECOG 4599临床研究给晚期NSCLC带来了治疗史上的突破。该研究采用紫杉醇+卡铂联合抗血管生成药物贝伐珠单抗对照紫杉醇+卡铂联合安慰剂,治疗PS 0~1分、非鳞癌、无脑转移的晚期NSCLC患者,而有效者继续接受贝伐珠单抗或安慰剂维持治疗直至疾病进展。结果显示,化疗联合贝伐珠单抗组的中位生存期突破了1年,达12.3个月,超过安慰剂组的2个月,这是首项证实通过化疗使晚期NSCLC中位生存期达1年以上的临床研究。因此,美国FDA快速批准贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂一线治疗无脑转移、无出血非鳞状细胞型NSCLC。这也是本例患者一线治疗选择的主要依据。

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