卵巢储备功能低下高龄患者微刺激助孕失败后拮抗剂方案 成功助孕１例

患者，女，４３岁，因“自然流产后未避孕未孕２年”于２０１７年３月就诊于昆明医科大学第一附属医院生殖遗传科。患者２０１４年９月孕５周＋自然流产，自然流产后１年因不孕于外院行“腹腔镜下双侧输卵管伞端扩张术＋左侧卵巢畸胎瘤剥除术＋子宫浆膜下肌瘤消融术＋宫腔镜下ＣＯＯＫ导丝介入术＋双侧输卵管插管通液术＋子宫纵隔电切术”。２０１５年外院子宫输卵管碘油造影提示“双侧输卵管阻塞”。２０１６年３月患者于我科就诊，

Ｂ超提示：左侧卵巢窦卵泡数约１个，右侧卵巢窦卵泡数约２个，左卵巢内高回声光团性质待查（畸胎瘤可能），多发性子宫肌瘤（肌壁间肌瘤，最大１．０ｃｍ×０．８ｃｍ）。

基础内分泌（月经第３天）检查：Ｅ２：２１２．２４ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＳＨ：１２．８Ｕ／Ｌ，ＬＨ：５．９６Ｕ／Ｌ，ＰＲＬ：４９．４２ｎｍｏｌ／Ｌ，Ｐ：１．２４ｎｍｏｌ／Ｌ；甲状腺功能、生殖免疫抗体检测无明显异常；男方精液分析未见明显异常。

患者就诊时为月经第３天，当日予微刺激方案进入试管周期，ＨＭＧ（尿促性素，珠海丽珠）１５０Ｕ启动，同时口服克罗米芬（法地兰，高特制药，塞浦路斯）１００ｍｇ／ｄ，共５ｄ。５ｄ后Ｂ超检查示右卵巢见一个较大无回声区２５ｍｍ×２０ｍｍ（囊肿？），另见３个卵泡，大小分别为：２０ｍｍ×１８ｍｍ，１３ｍｍ×１１ｍｍ，７ｍｍ×５ｍｍ；左卵巢可见１个卵泡：１０ｍｍ×９ｍｍ。

性激素水平检测结果：Ｅ２：４３８５．６５ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＳＨ：２７．５９Ｕ／Ｌ，ＬＨ：１８．３７Ｕ／Ｌ，Ｐ：１．８７５ｎｍｏｌ／Ｌ，内膜厚５ｍｍ，类型Ｂ－Ｃ型。当日予醋酸西曲瑞克（思则凯，ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ，法国）０．２５ｍｇ抑制早排卵，ＨＣＧ５０００Ｕ扳机，３６ｈ后取卵。右侧卵巢获卵３个，左侧卵巢未进针。

术后予黄体酮胶囊（益玛欣，浙江仙琚制药）１００ｍｇ，２次／ｄ口服，行黄体支持，共１４ｄ。取卵后常规ＩＶＦ受精，第３天有２枚可利用胚胎，均为中等质量胚胎，由于患者内膜过薄（５ｍｍ），取消新鲜周期移植。

２０１６年４月予雌孕激素人工周期准备内膜，移植２枚冻融胚胎，未孕。２０１６年５月患者行第二周期拮抗剂方案助孕，月经第２天检测性激素水平：Ｅ２：２０７．５４ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＳＨ：１０．５６Ｕ／Ｌ，ＬＨ：４．９１Ｕ／Ｌ，Ｐ：１．６２ｎｍｏｌ／Ｌ；内膜厚６ｍｍ，类型Ｂ型。当日予重组促卵泡素β注射液（普丽康，欧加农，荷兰）１５０Ｕ联合ＨＭＧ（尿促性素，珠海丽珠）１５０Ｕ启动，共５ｄ。月经第７天返院行Ｂ超检查可见右侧卵巢４个卵泡，大小分别为：２０ｍｍ×１４ｍｍ，１８ｍｍ×１６ｍｍ，１６ｍｍ×１３ｍｍ，１６ｍｍ×１１ｍｍ；左侧卵巢２个卵泡，大小分别为：１３ｍｍ×１３ｍｍ，１１ｍｍ×１１ｍｍ。性激素水平：Ｅ２：４３１２．２５ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＳＨ：３１．６２Ｕ／Ｌ，ＬＨ：１２．３３Ｕ／Ｌ，Ｐ：２．０４ｎｍｏｌ／Ｌ；内膜厚９ｍｍ，类型Ｂ－Ｃ型。继续给予普利康１５０Ｕ联合ＨＭＧ１５０Ｕ，添加醋酸加尼瑞克（ＭｅｒｃｋＳｅｒｏｎｏ，瑞士）０．２５ｍｇ。月经第８天返院行Ｂ超检查示右侧卵巢４个卵泡，大小分别为：２１ｍｍ×１５ｍｍ，１９ｍｍ×１４ｍｍ，１８ｍｍ×１１ｍｍ，１６ｍｍ×１４ｍｍ；左侧卵巢２个卵泡，大小分别为：１３ｍｍ×１３ｍｍ，１３ｍｍ×１１ｍｍ。性激素水平：Ｅ２：５７８０．２５ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＳＨ：３９．２５Ｕ／Ｌ，ＬＨ：２．０６Ｕ／Ｌ，Ｐ：１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ；内膜厚９ｍｍ，类型Ｂ－Ｃ型。予ＨＭＧ３００Ｕ，醋酸加尼瑞克注射液０．２５ｍｇ。月经第９天返院行Ｂ超检查示右侧卵巢４个卵泡，大小分别为：２１ｍｍ×１９ｍｍ，１９ｍｍ×１７ｍｍ，１８ｍｍ×１３ｍｍ，２１ｍｍ×１６ｍｍ；左侧卵巢２个卵泡，大小均为１７ｍｍ×１５ｍｍ。性激素水平：Ｅ２：６４８４．８９ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＳＨ：３０．９９Ｕ／Ｌ，ＬＨ：１．３７Ｕ／Ｌ，Ｐ：５．２５ｎｍｏｌ／Ｌ；内膜厚１１ｍｍ，类型Ｂ－Ｃ型。予加尼瑞克０．２５ｍｇ，ＨＣＧ５０００Ｕ扳机，３６ｈ后取卵。右侧卵巢获卵３个，左侧卵巢获卵２个。常规ＩＶＦ受精，取卵后第３天有４枚可利用胚胎，其中２枚优质胚胎，２枚中等质量胚胎。内膜厚１２ｍｍ，类型Ｂ－Ｃ型，当天移植２枚新鲜优质胚胎，剩余２枚中等质量胚胎冷冻。术后行常规黄体支持，予绒促性素（ＨＣＧ，珠海丽珠）５０００Ｕ，隔天肌肉注射１次，联合黄体酮针剂（浙江仙琚制药）４０ｍｇ，１次／ｄ，共１４ｄ。移植１４ｄ后自行试纸检测尿ＨＣＨ（＋），继续上述黄体支持方案，移植３０ｄ后Ｂ超检查提示宫内孕囊１个，见卵黄囊及胚芽。于２０１７年１月孕３７周剖宫产一足月健康男婴，出生体重２．４２ｋｇ。

讨论

随着二胎政策的开放，高龄助孕已成为生殖领域的热点及难点。高龄妇女往往卵巢功能有所减退，并且随着年龄的增加，配子染色体异常的概率增高，生育健康孩子的概率降低。目前，普遍认为大于４０岁的高龄妇女选择ＩＶＦ助孕可以更快获得妊娠。如果按照常规促排卵、人工授精再到ＩＶＦ的流程进行助孕，可能到ＩＶＦ助孕时很多妇女的卵巢功能已经开始下降，获得成功妊娠的概率也进一步降低。从现有数据来看，大于４０岁的女性生育染色体正常孩子的概率低于４０岁以内的女性。高龄妇女的助孕总体相对困难，因此要在身体条件许可，卵巢功能、子宫条件尚好且没有明显内科疾病的情况下尽早寻求助孕治疗。针对高龄、卵巢储备功能下降的患者，经典的降调节促排卵方案需要使用大剂量的促性腺激素，但促排效率往往低下，胚胎质量较差，容易面临取消周期的局面，由此增加了患者的经济负担和精神压力。对于大部分生殖中心来说，处理这部分病人最常用的方案为微刺激方案、短方案、高孕酮状态下促排卵（ＰＰＯＳ方案）及拮抗剂方案。微刺激方案不进行降调节，采用克罗米芬（ＣＣ）、ＨＭＧ等药物促排卵，其价格低廉、耗时较短，且并发症如卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ）、多胎妊娠等的发生率也大大降低。但此方案周期取消率高，起始周期妊娠率低。考虑是由于ＣＣ影响内膜厚度、早发ＬＨ峰提早排卵的原因。使用微刺激方案的患者需要频繁的Ｂ超监测以评估卵泡的发育，并结合血清雌激素及ＬＨ水平防止提前排卵。例如本例患者在微刺激方案中出现了早发ＬＨ峰，为了抑制提早排卵，予思则凯处理，但由于内膜因素，取消了新鲜周期移植。高龄患者采用微刺激促排卵方案，往往由于内膜因素或孕酮提前升高等因素，导致新鲜周期移植的比例较低。虽然冻融胚胎移植避免了大剂量Ｇｎ及ＣＣ对内膜容受性的影响，但冻融胚胎移植增加了胚胎冷冻、复苏等过程，其对胚胎印记基因的影响未知，患者就诊次数增加导致其心理压力增大，且后期冷冻胚胎保存、解冻移植，以及患者往返医院的额外开支等费用很可能会抵消前期促排卵药物节省的费用。对于高龄、卵巢储备功能下降的患者，其卵巢对Ｇｎ的反应性差。但增加外源性Ｇｎ量能提高循环血中Ｇｎ浓度，可以增加卵泡募集。部分患者对低剂量Ｇｎ（１５０ＩＵ／ｄ）反应差，往往予高剂量Ｇｎ（３００～４５０ＩＵ／ｄ）可产生更多卵泡，可以增加获卵数和获得胚胎数，从而提高妊娠率。拮抗剂方案可以减轻垂体抑制，使内源性和外源性Ｇｎ发挥协同作用，还可以增加卵巢对Ｇｎ的敏感性以改善卵巢反应性。本例患者以大剂量Ｇｎ启动（３００ＩＵ），最终获得卵母细胞数较微刺激方案增加，并且胚胎质量好于微刺激方案，且拮抗剂的使用并不影响内膜厚度，患者行新鲜胚胎移植后获得成功妊娠，并足月分娩。与之前一些研究报道的结论一致，认为拮抗剂方案也可以作为高龄患者助孕的选择之一。微刺激方案有自发性ＬＨ峰导致未取到卵，增加了无可移植胚胎的风险。对于微刺激方案及时添加拮抗剂可以避免该风险。而拮抗剂方案是目前临床上争议颇多的方案之一，其助孕结局目前并无统一结论。拮抗剂能快速抑制内源性ＬＨ峰，不需垂体脱敏，减少了Ｇｎ用量，还可减少发生卵巢过度刺激的风险。但超促排卵中可能出现卵泡成熟不同步，大小不均一的缺点，这可能影响成熟卵母细胞的数量和质量。对于高龄患者而言，获得质量更好的胚胎以及更好的子宫内膜容受性，可能比获得更多卵母细胞更能使患者受益。因次，对于这部分患者，应根据其卵巢功能以及卵巢反应性、患者的经济状况等综合考虑来选择适合的方案。

参考文献略。

原始出处：

文娅,王华伟,唐莉,速存梅,姚有林,杨泽星.卵巢储备功能低下高龄患者微刺激助孕失败后拮抗剂方案成功助孕1例及文献复习[J].生殖医学杂志,2019,28(06):694-696.