美国FDA适应性设计指导原则的介绍

1.定义

适应性设计是指允许事前计划基于已积累的数据对试验中一个或多个方面进行修改的临床试验设计。期中分析是指在试验进行时，根据来自于个体的数据进行的任何检验，这里的检验不局限于正式的处理组间的比较。这里的数据可以包括一种或多种类型，类似基线数据、安全性结果数据、药物代谢动力学、药效学、其他生物标志物数据或者疗效数据。

2.适应性设计的优缺点

适应性设计相较于非适应性设计有很多的优点，这主要因为适应性设计允许试验可以根据一些在试验开始时无法得到的信息而调整。

首先，统计学的有效性方面，在很多情况下，适应性设计可以增加检验到真实药效的机会。相比于非适应性设计，适应性设计可以在更小的样本量或者更短的时间下得到相同的检验效能；出于伦理学考虑，相比于非适应性设计，适应性设计也更具有伦理学优势，例如当试验显示药物的有效性较难被证明而提前终止试验，可以减少接受疗效不佳药物的受试者；这种设计可以提高对于药效的理解。比如：适应性设计可以研究在一个特定人群或亚组中的药效，而非适应性设计一般需要更大的样本量，并且适应性设计的适应性剂量选择也可以更好地估计剂量反应关系。同时，利益相关方更容易接受适应性设计，申请人希望可以根据所收集的信息对试验设计进行有计划地修改，而受试者也更乐意进入适应性设计的招募中。

要注意的是，适应性设计也存在一些限制：

1)可能会增加假阳性概率并引入偏倚。

2)适应性设计增加的检验效能可能会被抵消：A.减少了试验的最小样本量，但是增加了最大样本量。B.由于试验设计较复杂，可能在试验设计阶段耗费较长时间。C.适应性设计对保证试验的完整性增加了挑战。

3)当最小的样本量过小时无法收集足够的安全性数据或者结局发生时间较长时，使用适应性设计会受限。

4)当适应性改变前后的结论不相同时，对结果的解释和推广产生困难。

选择使用适应性设计之前，要注意应满足关键的4个原则：

1）控制I类错误率。

2）估计处理效应时要减少偏倚，且应在计划中提前写明方法。

3）对适应性设计的细节应在试验开始前提前计划并写于方案中，包括期中分析的时间和次数、适应性设计的类型、所使用的统计推断方法、算法。

4）保持试验的完整性：即防止期中分析的结果被泄露导致影响研究者的后续操作以及受试者的入组。

二、适应性设计的类型

1.成组序贯设计

成组序贯设计允许一个或多个事先设定好有试验终止准则的基于比较型数据的期中分析。成组序贯设计包括伦理上以及有效性方面的优势，比如：减少样本量和试验时间加速有效新药的批准。成组序贯设计需要设定由于药物的有效性超过预期，在试验完成之前就可以提供有力的统计有效性证据或者试验结果显示药物不太可能有效而提前终止试验的规则。在成组序贯设计试验中，多次有效性假设如果都是用0.025的单侧显著性水平则会增加I错误，即增加假阳性结论的可能性。因而，一些α消耗函数方法通过设置合理的期中分析以及最终分析的终止界限从而控制第一类错误率。例如：O’Brein-Fleming法、Pocock法、Lan-Demets法等等。

需要注意的是，序贯设计通常是非盲的，这样会在试验操作或者后续关于试验操作的决定中引入偏倚，此时需要一个独立于申办者和研究者的机构DMC（Data Monitoring Committee，数据监察委员会）来保证试验的完整性。

适应性设计的其中一种就是基于比较的期中分析结果对样本量大小进行调整。样本量由多个因素所决定，例如：处理效应大小、对照组的事件发生率、I类错误、检验效能、结局变量的变化程度等。在试验设计阶段，可能没有足够的信息估计处理的效应大小，此时可以基于期中分析的估计结果对样本量进行重新估计。

类似地，任意地改变试验的样本量大小会增加I类错误。对于一个有一次期中分析并以调整最终样本量的适应性设计，如果对最终试验仍旧使用0.025的显著性水平，则第一类错误率可能会超过双倍膨胀。因此，在适应性设计阶段，应指定合适的方法控制I类错误，例如使用通过对不同阶段的检验统计量或者P值进行合并而衍生出的一些方法。在样本量重估的适应性设计中，同样要考虑安全性以及处理效应的估计问题。这些问题都需要事先在方案中指定并在后期操作和分析中遵循。以上所讨论的样本量重估，同样适用于终点为事件发生时间的试验。

在一些情况下，我们认为处理效应在某个亚组人群中要更大。这个亚组人群可以由人口学特征、基因或病理生理的标记位点来定义。此时考虑基于期中分析的比较结果对受试者人群做适应性设计，例如：试验在期中分析之前入组所有试验人群，在期中分析之后只入组目标亚组人群，最终合并期中分析前后的数据并对目标人群做统计推断，这种设计相较于对整个试验人群的固定样本设计检验效能更高。

受试者人群的适应性设计会涉及多重人群的假设检验，例如，目标亚组人群和总人群。因此统计学方法应考虑多重性问题，其中一种方法是对不同阶段的统计量和P值进行合并。

受试者人群的适应性设计还有一些其他考虑。首先，要有充足的前期试验的证据或生物学的证据说明获益-风险在特定亚组中是最有利的。第二，对亚组人群的定义如果不是分类，则划分的阈值应证明其合理。第三，亚组人群的定义可能会依赖于体外诊断设备或诊断试验，这种情况下诊断设备或诊断试验应有足够的灵敏度和特异度。

基于比较性的期中分析结果对处理组的选择包括加入或终止其中的处理组。这种设计常用于探索性试验早期的剂量选择，相比于非适应性试验，可以提供更优的剂量反应关系并且选择出最优剂量或多个剂量组。

这种适应性设计可以同时考虑对试验的其他方面进行修改，例如对样本量以及处理组的随机化比例，但是所有的适应性修改都应事先说明。当一些条件满足的时候，剂量选择和有效性确证性试验的无缝设计也可以被使用。

这一部分主要考虑两种适应性的受试者分配：基于基线特征数据的比较性适应性设计以及基于结果的比较型数据的适应性设计。第一种称为协变量-适应性处理分配，是指基于受试者的处理分配部分或者完全取决于其基线特征或者之前所纳入的受试者。这种方法可以用于平衡在基线协变量上的处理分配。协变量-适应性处理分配在合适的方法下不会直接造成第一类错误率的上升。但是这种方法相比于简单随机可能会增加了处理分配的可预测性，当对确定性的处理分配加入随机时可以缓和这种可预测性。第二种是指应答-适应性随机设计，新纳入的受试者的分配随着之前纳入的受试者的结局而改变。在统计学方面，应答-适应性随机设计可以减小统计量的方差，进而缩短试验的时间、减少样本量，提高检验效能。在伦理学方面，这种设计可以使更多受试者接受更有效的治疗。在实用性方面，这种设计也更加吸引受试者，加快并简化了受试者招募。在合适的统计分析方法下，应答-适应性随机设计不会增大第一类错误率。这种设计比较适合能较快确定结局的试验。

6.试验终点选择的适应性

对试验终点选择的适应性是指基于比较型期中分析的结果改变主要终点。这种设计一般是由于对受试者多个结局的处理效应的不确定。由于这种设计涉及到很多重要的临床考虑，所以与监管部门早期的沟通是很有必要的。

在一个试验中可以同时考虑以上所涉及的多种适应性设计，但是此时在对I类错误的控制以及操作方面都较为复杂，临床试验的模拟常被用于这种设计中。

1.适应性设计计划中的模拟分析

统计模拟在临床试验中有很重要的作用，尤其在适应性设计的临床试验更加重要，比如：用来选择期中分析的个数和时间点、选择统计量的临界值。有时模拟研究还用来比较不同的试验设计。

当适应性设计为多重适应性时，此时对试验的样本量、最优研究设计等选择较为困难。统计模拟可以在试验实施之前模拟出试验中可能发生的各种情形，从而为试验设计的选择提供有用的证据。

贝叶斯适应性设计是指使用了贝叶斯统计推断理论的适应性设计方法。例如：

1）使用了包含外部信息的统计预测模型来决定试验期中分析的时间和决定的规则。

2）使用假定的剂量反应关系控制剂量的增加和选择。

3）利用先验概率分布形成试验成功的界定标准。

大多贝叶斯适应性设计都要使用模拟的方法对试验操作的一些特征进行估计。由于贝叶斯方法自身依赖于大量的计算[马尔科夫链蒙特卡洛模拟（MCMC）和其他方法]，因此在贝叶斯适应性设计中试验模拟将会尤其密集复杂。为了克服这一局限，经常建议使用共轭先验或者使用除了MCMC以外的计算较为简单的贝叶斯估计方法。

当申请人与监管部门同意试验可以通过信息先验分布来借用外部信息时，此时对第一类错误率的估计需要一些特殊的考虑。第一类错误率的模拟需要假定先验数据是从零假设下产生的，虽然这一假设通常是不合理的。本文件将不对贝叶斯方法进行更广泛地讨论。与其他复杂的适应性设计一样，建议早期与监管部门的讨论。

3.试验完整性和数据监察委员会（DMC）

1.适应性设计试验开始前所需文件

非适应性设计临床试验一般需要向监管部门提交临床试验方案和统计分析计划以及在ICH-E9中讨论的所需材料。适应性设计除了以上文件，在试验设计的初始阶段还需要提交以下文件：

1）试验设计选择的合理性描述。对所提出试验设计一些操作特性的衡量，以及对适应性和非适应性设计的比较。然而，最终对试验设计的选择仍然由申请人决定。

2）对操作以及适应性计划的详细描述，包括预期的期中分析的次数和时间点，对试验特定方面的修改，在做适应性设计决定所需的特定规则。

3）试验实施中相关机构的信息，比如DMC或者特定的适应性设计委员会。

4）事先规定用于进行期中分析、实施适应性决定、进行假设检验、估计处理效应以及在试验结束时估计处理效应不确定性的统计学方法。期中分析所使用的软件也应提前设定。如果用于适应性的算法、检验和估计方法的软件并不是商业化的，计算机程序也需要在试验开始之前提交审评部门。

5）评估并讨论设计特性，包括I类错误率、检验效能、期望样本量、最大及最小样本量、处理效应估计的偏倚以及可信区间的覆盖率。这些评估可以由解析计算和/或者计算机模拟获得。如果是通过解析计算，参考文献等方法学细节也应一并提交。当使用模拟作为评估方法时，应说明所使用的软件包并提交模拟使用的程序。程序中应包括产生模拟结果的随机种子数，通常最好提供普遍使用的统计分析语言。即使是使用了其他计算机语言产生模拟结果，为了方便对模拟结果的复核，也应再提交一个在普遍使用的软件上可运行的程序。

6）在适应性设计下如何保证试验完整性的数据访问计划，包括：进行期中分析操作的人员、能获得期中分析结果的人员、如何使数据访问被控制以及如何对期中分析结果做决定等。

以上所提及的重要信息都应在试验设计阶段提交给FDA监管部门以便于审评部门在试验开始之前有充分的时间给予反馈。

2.适应性设计试验上市前所需文件

为了审评部门对结果的复核，适应性设计试验的上市申请除了通常NDA或者BLA所要求提交的材料，还应包括：

1）所有事先的计划，相关的委员会（如：DMC），所有支持性文件，例如：参考文献、计算机程序编码以及模拟报告。

2）适应性设计所计划的规则以及保持试验完整性的信息。

3）任何涉及适应性设计过程的委员会对期中分析进行的讨论，参与人员和评议内容的会议记录。

4）期中分析的结果以及做决策的分析。

适应性设计由于其灵活性，能够节约研发成本与时间，同时在一些情况下也更加符合伦理的要求，在药物临床试验中，对其研究和应用越来越广泛。但是在使用这一设计时，一定要注意不能破坏试验的完整性和科学性。本文通过对美国FDA指南的介绍，希望读者加深对使用适应性设计的概念、利弊以及注意事项的理解，并能更加规范有效地使用适应性设计。为了鼓励国内创新药的研发，提高研发效率，同时为了积极参与ICH E20的国际协调，监管机构也将尽快组织起草相关指导原则，以促进国内工业界对此设计尽早的规范化实践。