JCO：无RCT证据支持的药物也会被批准上市么?FDA批准的无RCT证据支持的抗癌药上市后会存在哪些隐患？

在没有随机对照临床试验（RCT）证据支持的条件下，仍然会有抗癌药物被FDA批准上市，尤其是在某些罕见病和尚无有效疗法的疾病中比较常见。这其中的隐患是，上市前并没有充分的数据对药物疗效和安全性进行验证，伴随的问题则往往是在药物上市后才会发现某些严重的甚至致命的不良反应，此时势必会对药物标签进行修正。本研究出于以上考量，利用Drugs @ FDA网站上2006-2016年批准的药物适应症数据，分析有无RCT证据支持的药物获批与上市后药品标签修改之间的关系。

在过去的50年中，传统的III期随机对照临床试验（RCT）是药物研发和批准的基石。然而，从I期研究到监管批准的间隔时间越来越长，许多情况下甚至超过10年。由于癌症患者迫切需要提供新的有效疗法，所以一些具有潜在重要抗癌活性的药物即使在没有III期RCT研究证据支持的条件下，FDA仍会批准上市。FDA还允许快速地审查方式（例如，快速追踪，优先审查，突破性治疗和孤儿药物）并可对有实质性改进的药物进行加速批准。比如FDA也会依据I期试验的结果进行审批，典型的例子就是免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在PD1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）中获得的加速批准，该项获批基于的仅是一项I期研究Keynote010的结果。而ALK抑制剂药物克唑替尼（Crizotinib）的获批基于的也只是两个单臂试验结果：单臂II期试验PROFILE 1005和I期试验（PROFILE 1001）。在没有III期RCT研究证据的支持下，尽管批准药物的时间会缩短至3-4年，但仅凭单臂试验的结论能否预测在临床实践中药物的真实益处还是令人担忧。很多严重和潜在致命的药物不良反应都是在药物已经上市数年才将其列进药物标签，而这其中有相当一部分药物是未得到RCT研究支持的。也有报道指出FDA的一些加快评审措施如优先审查，突破性治疗等，与药物上市后的安全性问题相关。抗癌药物在上市后，经常会出现适应证、剂量和相关毒性等药品标签修改的现象，但这与上市前是否有RCT研究证据支持有何关系，目前尚不清楚。本研究旨在探讨FDA批准的无RCT研究支持的适应症是否会在上市后出现更频繁的标签修改事件。

本研究在Drugs @ FDA网站上搜索了2006年1月至2016年12月期间批准的用于实体瘤的新药适应症。药物获批日~2017年10月期间，收集的数据信息包括审批依据的相关研究特征、审批途径及上市后标签修改。药品标签修改作为主要研究终点。按照是否有RCT试验证据支持，将获批的适应症分为两组，应用Logistic回归模型比较两组适应症标签修改的差异，应用Benjamini-Hochberg FDR方法对多重检验进行调整矫正。

最终确定59种用于实体肿瘤的药物，共计109种适应症。其中17项适应症（15.6％）未被RCT研究支持。 无RCT研究支持的适应症组有更高的比例需要伴随诊断测试（优势比OR=3.90； P = .02），多数是以替代终点为主要研究终点（OR=7.88； P <.001），突破性疗法（OR=7.62； P = 0.006）或加速批准（OR=17.67； P <.001）的比例更高（表1）。

表1 2006-2016年FDA不同审批途径与是否有RCT证据支持之间的关系

相比于有RCT研究支持的适应症组，不被RCT研究支持的获批适应症组中常见不良事件上市后修改的比例显着上升（71％ vs 29％；OR=5.78； P = .002），而药物标签中警告和预警的重大修改比例并无显着提高（88％ vs 62％； OR=4.61； P = .051）。 批准上市后的适应症、用法、给药剂量、盒装警告及禁忌症方面的主要修改在两组中无显着差别（表2）。

表2 上市后有/无RCT研究支持的两组适应症中药品标签修改比例

无RCTs研究支持的癌症药物适应症与更多的上市后安全相关标签修改相关。医生在开具无RCTs研究支持的药物处方时，要额外警惕没被列入药品标签的不良反应。

原始出处

Shepshelovich D, Tibau A, Goldvaser H,  et al. Postmarketing Modifications of Drug Labels for Cancer Drugs Approved by the US Food and Drug Administration Between 2006 and 2016 With and Without Supporting Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol. 2018 Apr 11：JCO2017775593. doi： 10.1200/JCO.2017.77.5593.