经过2次支气管镜和经皮肺穿，这个病例终于水落石出！
2018-06-27 佚名 医学界呼吸频道
老张，男，63岁，2月余前无明显原因开始出现咳嗽、咳痰，伴痰中带血，色鲜红，量少。起初伴有发热，体温最高39℃。有时盗汗。无畏寒、寒战，无胸痛、胸闷、气促等。
陈医生遇到了一个棘手的病人。
老张，男，63岁，2月余前无明显原因开始出现咳嗽、咳痰，伴痰中带血，色鲜红，量少。起初伴有发热，体温最高39℃。有时盗汗。无畏寒、寒战，无胸痛、胸闷、气促等。
当地医院：治不好的咳痰痰血
发现不对，老张就去了当地医院就诊，当地医院行胸部强化CT示右肺上叶见大小约2.8*3.5cm软组织影，周围可见大片状斑片影。（2016-03-26）
在当地医生的建议下，老张又做了PET-CT，结果显示：右肺门旁见大小约2.5*3.5cm肿块，右上肺支气管受压变窄，右上肺见大小约4.9*3.3cm斑块影，右肺门、纵隔及右颈部见多发肿大淋巴结，FDG代谢增高。PET/CT诊断：右肺门旁肿块、右上肺两处病灶均考虑肺癌伴右肺门、纵隔及右颈部多发淋巴结转移。
当地医院决定进行经皮肺穿刺，取得病理结果进行确诊。
2016-03-25行CT引导下经皮肺穿刺术（当地医院）：【术后病理报告】：右上肺1：肺组织示慢性炎伴灶性坏死。右上肺2：符合机化性肺炎伴部分组织坏死。
2016-03-30再次行经皮肺穿刺（当地医院）：【术后病理报告】：右上叶1示肺泡上皮增生，间质慢性炎。右肺上叶2示灶性肺泡上皮增生，间质慢性炎伴出血。
支气管镜检查（当地医院）：示右上叶B2a支可见粘膜增厚，表面少许血迹。
【气管镜TBLB病理】：右肺上叶少许细支气管粘膜慢性炎。
同时查Tspot：A抗原＞40，B抗原10。
穿刺病理结果始终没能得到肿瘤结果，当地医院给予“头孢替安联合阿奇霉素”抗感染治疗(共12天），体温降至正常。
2016-04-11复查胸部CT示右侧上叶病变较前稍缩小，病灶周围可能新发出血，余病灶范围增大，右肺门及纵隔淋巴结肿大。
此时，老张仍在咳痰，痰血。
中山医院：缩不小的淋巴结
为了寻求进一步治疗，老张带着之前的检查结果来到了中山医院。陈医生请中山医院病理科对病理片进行会诊，结果显示：
【162601：第一次经皮肺穿】（右肺上叶1）穿刺肺组织慢性炎，伴嗜酸性粒细胞浸润及散在含铁血黄素沉积，并见机化性肺炎改变。（右肺上叶2）穿刺肺组织慢性炎，伴嗜酸性粒细胞浸润及炭末沉积，局灶区见出血坏死（考虑梗死）及纤维组织增生，并见机化性肺炎改变。
【162695：第二次经皮肺穿】（右肺上1）穿刺肺组织慢性炎伴炭末沉积及纤维组织增生，并见出血坏死（考虑梗死）。（右肺上2）穿刺肺组织慢性炎伴炭末沉积，部分区呈机化性肺炎改变，伴出血、坏死（考虑梗死）。
【162901：当地气管镜】（右肺上叶）少许支气管粘膜组织慢性炎。
其他相关辅助检查结果
血常规：白细胞计数:10.81X10^9/L，中性粒细胞计数7.1*10^9/L。
尿常规：红细胞（+），红细胞计数70.6/ul，治疗后复查尿常规正常。
血沉：73mm/H。
CRP：52.2mg/L
自身抗体：抗核抗体浆颗粒1:100，颗粒1:100，余抗体均阴性。
肿瘤标志物：CA125： 68.3U/ml，Cyfra211： 3.7ng/ml，余正常（CEA, CA199, NSE,SCC, pro GRP等）
Tspot：A抗原1，B抗原0。
D二聚体：5.34mg/L。
肝肾功、隐球菌荚膜抗原、GM试验、痰抗酸杆菌涂片、细胞免疫均阴性。
一切诊断都指向了机化性肺炎，激素治疗！
2016-05-5至2016-05-13 甲泼尼龙40mg qd
2016-05-13至2016-05-18 甲泼尼龙20mg qd
经过两周的静脉激素治疗，患者咯血基本消失，无发热及呼吸困难。这样就结束了吗？
远没有！
2016-05-18复查胸部CT如下。
陈医生陷入了迷惑，病理活检已经提示机化性肺炎，但为何目前CT影像无明确好转，淋巴结反而增大，患者仍有间断咯血。看来，罪魁祸首另有其人？
柳暗花明：拨云见日的病理结果
2016-05-20日，在医生建议下，老王再次进行支气管镜检查，结果如下：
见右上叶各段支气管粘膜略肿胀，管腔略狭窄，右中间支气管下段管腔略呈外压性狭窄，表面粘膜充血。
超声镜下见纵隔4R组淋巴结直径约24.5mm，超声引导下于该处穿刺4次，吸出物送细胞学、组织病理学、真菌、结核菌培养。
结果显示真菌、结核菌培养均为阴性。
气管镜病理【右上肺TBLB(后段5块)】提示肺泡间隔纤维组织增生，部分机化，有少量淋巴细胞浸润。
难道又进入了死胡同？真的只是机化性肺炎？
而淋巴结病理结果最终揭示了真相——
■ 最终诊断：
右肺癌并肺门纵隔淋巴结转移
继发性机化性肺炎
机化性肺炎的那些事儿
1机化性肺炎病因与分类
病例中病理一直反复提示的机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）实际上是机体对刺激的病理性反应形式，2002年ATS/ERS建议将隐原性OP命名为COP，与其它疾病相关的OP则称为继发性OP（SOP）。
据统计，COP约占机化性肺炎的56%-70%，而SOP与其它疾病并存的病理状态则占31%-44%。
目前已知的SOP病因
药物反应
胶原血管疾病
外源性过敏性肺泡炎
HIV
恶性肿瘤(实体瘤、血液肿瘤）■ 本次病例病因
脏器移植
肺脏放疗后
邻近组织的非特异性反应（梗死、肿瘤、坏死性肉芽肿等）
吸入有毒气体或者烟雾
炭疽病等等
2COP的影像学特点
陈医生特意总结了COP的影像学特点——
3肿瘤继发OP分类
我们再次回到病例，本次病例的机化性肺炎由肺癌继发，肺癌继发OP主要有3种形式：
■ 放化疗后出现OP：最常见的肺癌继发OP，是肺癌治疗的副作用
■ 肿瘤病灶临近部位有OP病灶：多在切除的肺组织病理切片中发现，OP非主要改变。
■ 肿瘤病灶远隔部位有OP病灶：最少见
4为什么肺癌会继发OP呢？
肿瘤微环境与免疫-炎症的的关系，提出如下假说:
■ 肿瘤早期阶段:
肿瘤生长诱发炎症，这种炎症帮助抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤生长;
■ 肿瘤中期或平衡阶段:
肿瘤失控性生长，加重炎症的发展，为避免过强炎症所带来的灾难性后果，抑制性免疫细胞被募集至肿瘤部位对炎症进行扑灭，但通常这些抑制性细胞最后导致了肿瘤细胞的免疫逃逸;
■ 肿瘤后期阶段
为了抑制炎症，肿瘤已进化出各种免疫抑制手段，免疫已基本丧失抗肿瘤作用，肿瘤继续发展
5治疗
■ 针对原发病
治疗肿瘤（手术切除、放化疗）
■ 治疗OP
糖皮质激素（最常用）
大环内酯类
■ 避免接触已知的危险因素
病例点评
机化性肺炎（OP）是对外源性/内源性有毒有害因子的肺临床病理综合征。2002年ATS/ERS[1]建议把没有特定病因的称为隐原性机化性肺炎（COP，Cryptogenic Organizing Pneumonia），而继发于其它病因的称为继发性机化性肺炎（SOP，Secondary Organizing Pneumonia）。文献报导大约31-44%的OP继发于其他病理改变（如感染、结缔组织疾病、药物、癌症和放疗等）[2]。O.A.Sveinsson等共报道了104例OP，其中58例为COP，46例为SOP。通过对比发现COP与SOP在临床特征、影像学、病理学及治疗反应上无明显差异，这说明COP与SOP在鉴别时是较为困难的[3]。
关于实体肿瘤和血液恶性肿瘤继发的OP已有一些报道，大部分是由于接受了肿瘤相关化疗或者放疗引起的[4-6]。肺癌相关OP的报道非常少，这些OP通常经病理检查发现，多位于肺癌旁。Radzikowska[7]报告了一例OP伴有肺癌细胞浸润。该手术病理为：肺部有大片OP病灶，仅支气管壁上有一小灶的癌细胞浸润。Romero 等[8]分析了89例肺癌患者的肺切除标本，发现33例有OP病灶，但OP都不是主要病理改变。因此，从病理角度看，肺癌旁的机化病灶并非少见，它可能是由于肿瘤直接对周围肺组织影响或肿瘤阻塞支气管后引起的结果。
在肺癌的远隔部位出现机化性肺炎的报道几乎没有被检索到，本病例的机化性肺炎位于肺癌细胞浸润区的远处。因为两次的CT引导肺活检，两次经支气管肺活检都没有在右上肺区域找到肺癌细胞的浸润，仅仅提示机化性肺炎。支气管镜检查也未发现亚段支气管梗阻，因此该病例的肺癌浸润是非常隐匿的，准确判断该肺癌的T分期非常困难。
肺癌是如何在远隔的另一肺区引起机化性肺炎的？其确切机制尚不明了。炎症在癌症发展中的作用已进行了一百多年的探索。肿瘤微环境中的炎性因子如肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β、细胞毒性介质、蛋白酶、MMPs、白介素和干扰素等均在肿瘤相关炎症的形成中起重要作用，它们可以促进淋巴生成因子和血管生长因子的释放，促进肿瘤生长和肿瘤向淋巴结转移。肿瘤细胞本身也释放细胞因子，吸引中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞到肿瘤局部[9]。
本病例的主要诊断被延迟了2个月。因此，当我们诊断机化性肺炎时要多多考虑其背后的病因，尤其要避免误诊或延迟诊断由恶性疾病引起的继发机化性肺炎。通过学习该病例我们有两点体会：
首先，隐原性机化性肺炎通常不伴有肺门和纵隔淋巴结肿大。截止到目前，我们仅仅搜索到2篇文献报道机化性肺炎同时伴肺门和纵隔淋巴结肿大[10-11]。
其次，大多数机化性肺炎，尤其是COP对糖皮质激素治疗反应良好。因此，当OP患者伴有淋巴结肿大，对糖皮质激素治疗反应不佳时应考虑进一步的病因诊断。
总之，机化性肺炎的临床特征和影像学表现是非特异性的。肺癌引起肺的远隔区域发生机化性肺炎非常少见，其确切机制尚不明了。当OP患者伴肺门纵膈淋巴结肿大或对糖皮质激素治疗效果差时，应考虑引起OP的潜在病因例如感染、药物、肿瘤等。一旦确诊为继发性机化性肺炎，就需要对针对原发病和OP进行治疗。
点评专家
陈智鸿，医学博士
复旦大学附属中山医院呼吸科副主任医师，硕导
中国医师协会研究工作委员会委员，上海医学会呼吸分会委员。曾在全美呼吸科排名第一的美国国立犹太医学健康中心做博士后研究。先后承担国家自然科学基金3项, 科技部重点研究计划2项等。共发表中英文论文40余篇，国家授权实用新型专利1项。
原始出处：
1. Demedts, M. and U. Costabel, ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir J, 2002. 19(5): p. 794-6.
2. Cottin, V. and J.F. Cordier, Cryptogenic organizing pneumonia. Semin Respir Crit Care Med, 2012. 33(5): p. 462-75
3. O.A.Sveinsson etc. Clinical features in secondary and cryptogenic organising pneumonia[J]. INT J TUBERC LUNG DIS 11(6):689–694
4. Gary R. Epler, Eileen M. Kelly. Systematic Review of Postradiotherapy Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia in Women With Breast Cancer. Oncologist. 2014 Dec; 19(12): 1216–1226.
5. Ajay Gupta, Louise Teo, Philip Masel, David Godbolt, Geoffrey Beadle. Transtuzumab induced organizing pneumonia: a case report.Springerplus. 2016; 5(1): 1964.
6. Satoru Ochiai, Yoshihito Nomoto, Yasufumi Yamashita, Shuuichi Murashima, Daisuke Hasegawa, Yusuke Kurobe, Yutaka Toyomasu, Tomoko Kawamura, Akinori Takada, Noriko II. Radiation-induced organizing pneumonia after stereotactic body radiotherapy for lung tumor. J Radiat Res. 2015 Nov; 56(6): 904–911
7. Radzikowska, E., et al., Organising pneumonia and lung cancer - case report and review of the literature. Pneumonol Alergol Pol, 2007. 75(4): p. 394-7.
8. Romero, S., et al., Organizing pneumonia adjacent to lung cancer: frequency and clinico-pathologic features. Lung Cancer, 2002. 35(2): p. 195-201.
9. Finger, E.C. and A.J. Giaccia, Hypoxia, inflammation, and the tumor microenvironment in metastatic disease. Cancer Metastasis Rev, 2010. 29(2): p. 285-293.
10. Seema Varma, Shilpi Gupta, Raymond ElSoueidi, Meekoo Dhar, Jotica Talwar and Neville Mobarakai. Bilateral hilar lymphadenopathy in a young female: a case report. Journal of Medical Case Reports 2007, 1:60.
11. Hasan Kahraman, Mahmut Tokur, Hamide Sayar, Mehmet Fatih Inci. Cryptogenic organising pneumonia presenting with bilateral hilar and mediastinal lymphadenopathy. BMJ Case Rep 2013. doi:10.1136/bcr-2013-009712.
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