格列美脲可改善2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝及相关代谢

2022-08-01 内分泌新前沿 MedSci原创

该研究发现托格列净和格列美脲可改善2型糖尿病和NAFLD患者的肝脏组织学和代谢,两种药物之间没有显著差异。

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是2型糖尿病和肥胖的一种肝脏表型,指除饮酒和其他明确的肝损害因素外所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。NAFLD范围从单纯性脂肪肝到非酒精性脂性肝炎(NASH),是代谢紊乱的一种肝脏表型,如糖尿病、肥胖和代谢综合征

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随着肥胖和糖尿病人群的增加,也成为当今世界最常见的慢性肝病。据报道,2型糖尿病人NAFLD患病率为62.0–70.0%,而且,12.2%的2型糖尿病患者被诊断为NASH。此外,之前有报道称,糖尿病患者出现复合结局的风险是双重的,包括肝硬化、肝细胞癌和肝相关死亡。肝脂肪变性可能是胰岛素抵抗的原因和后果。然而,到目前为止,脂肪变性如何与NASH中的炎症和纤维化联系仍有待阐明。肝纤维化与肝硬化和肝细胞癌相关,决定NASH患者的预后。

临床病理分析表明,在NAFLD发展过程中,HbA1c的降低和胰岛素的使用独立地有助于肝纤维化评分的降低。这些发现使一些学者假设血糖控制和胰岛素治疗可以改善或防止NASH患者肝纤维化的组织学进展。钠-葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂和磺脲类药物可以分别通过降低和增加循环中的胰岛素水平来降低2型糖尿病患者的血糖水平。

目前,SGLT2抑制剂和磺酰脲类药物在2型糖尿病合并NAFLD的肝脏病理学和肝脏基因表达谱中的疗效尚不清楚。

为了进行相关探索,有研究者进行了一项为期48周的随机、开放标签、平行组试验,参与者包括活检证实的NAFLD患者。共有40名参与者被随机分配每天服用一次20mg托格列净或0.5mg格列美脲。主要结果是参与者在脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化的组织学类别的所有个体得分至少提高1分的百分比。次要终点是肝酶、代谢标志物和肝基因表达谱的变化。

研究对象的基线伴随用药

结果发现,托格列净组的纤维化评分有所改善(60%,P=0.001),而两组之间与基线相比的变化无显著差异(P=0.172)。脂肪变性(65%,P=0.001)、肝细胞气球状变(55%,P=1.002)和小叶炎症(50%,P=2.003)的组织学变量在托格列净组得到改善,而格列美脲组只有肝细胞气球样变得到改善(25%,P=3.025)。肝脏基因表达谱显示了与组织学相关的能量代谢、炎症和纤维化特征,这些特征被托格列净逆转。

治疗组在第48周和基线时氧化应激标志物和细胞因子的变化

SGLT2抑制剂可以降低体重和体脂质量,而磺酰脲类可能会增加体重和体脂质量。在NAFLD/NASH动物模型中,SGLT2抑制剂可以防止脂肪变性、炎症和纤维化。这种保护作用被认为是由于糖尿引起的负能量平衡和底物向脂质转换作为能量消耗的来源。既往临床试验表明,SGLT2抑制剂对NAFLD/NASH患者的肝酶和肝脂肪变性具有保护作用。然而,这些研究缺乏对照组或组织学检查,这就排除了有意义的结论,因为疾病的自然进程或严格的血糖控制可能改善一些NAFLD患者的肝脏病理。

不良事件

磺酰脲类药物在胰岛素减少的2型糖尿病患者中仍然是可靠和强降糖药,但可能会增加体重,这可能对NAFLD/NASH的肝脏病理产生正、负作用。然而,该研究发现托格列净和格列美脲可改善2型糖尿病和NAFLD患者的肝脏组织学和代谢,两种药物之间没有显著差异。能量代谢、炎症和纤维化相关基因的肝脏表达与肝脏组织学变化密切相关,并被托格列净拯救。未来需要通过SGLT2抑制剂的长期大规模临床试验进一步证实。

参考文献:

1.Takeshita Y, Kanamori T, Tanaka T, et al. Study Protocol for Pleiotropic Effects and Safety of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Versus Sulfonylurea in Patients with Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Diabetes Ther. 2020 Feb;11(2):549-560. doi: 10.1007/s13300-020-00762-9. Epub 2020 Jan 20. PMID: 31956961; PMCID: PMC6995806.

2.Yumie Takeshita, Masao Honda, Kenichi Harada,et al; Comparison of Tofogliflozin and Glimepiride Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Participants With Type 2 Diabetes: A Randomized, 48-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial. Diabetes Care 2022; dc212049. https://doi.org/10.2337/dc21-2049

3.Kinoshita T, Shimoda M, Nakashima K, et al. Comparison of the effects of three kinds of glucose-lowering drugs on non-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes: A randomized, open-label, three-arm, active control study. J Diabetes Investig. 2020 Nov;11(6):1612-1622. doi: 10.1111/jdi.13279. Epub 2020 May 26. PMID: 32329963; PMCID: PMC7610105.

作者:liangying

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