TP53突变MDS和AML

TP53突变骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）是一个具有独特生物学和临床特征的髓系肿瘤亚组，与TP53突变相关的分子改变驱动基因组不稳定性、治疗耐药，并最终导致不良的生存结局。此外，骨髓微环境内的免疫反应改变以及细胞代谢的显著变化进一步塑造了该疾病的生物学特征。化疗和去甲基化药物+/-维奈克拉等常规治疗的获益有限，复发率高，缓解期短；异基因骨髓移植是唯一的根治性方法，但绝大多数患者会复发。从p53再激活策略到免疫疗法和特定信号通路的靶向抑制，新的治疗方法都正在积极研究中。

《International Journal of Molecular Sciences》（IF=4.9）近日发表综述，总结了当前关于TP53突变MDS/AML的分子发病机制、预后意义和治疗格局的知识，并讨论了改善患者预后的持续挑战和机遇。

P53是一种众所周知且被广泛研究的抑癌蛋白，在细胞周期调控、DNA损伤反应和凋亡中起着至关重要的作用，因此TP53基因的改变在所有肿瘤类型中都很常见，并且通常与治疗耐药和不良预后相关。骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）是由造血干细胞和祖细胞体细胞突变引起的髓系肿瘤（MNs）。MDS是不断演进的克隆性造血（CH）的结果，高危患者转化为AML（继发性AML）的频率很高。AML通常以原始细胞百分比>20%为特征，但新的分类系统提出了MDS/AML亚型，其原始细胞计数范围为10-20%，代表着一个疾病连续谱，而非两种不同的恶性状态。

大约10%的MDS和AML患者存在TP53突变，并且在具有复杂核型（CK）的髓系肿瘤中更为普遍（70%）。TP53基因及其在染色体17p13.1上的位点可能发生多种改变，但第一个事件通常为错义突变，随后是由于杂合性缺失（LOH）和其他结构变异导致的双等位基因丢失。p53功能的丧失可促进基因组不稳定，导致复杂的染色体畸变，并最终导致患者化疗耐药和预后不良。白血病的潜在发病机制尚未完全明了，但已表明TP53突变存在于起始克隆中，并在细胞毒性压力下获得选择，这也解释了TP53突变在老年患者和治疗相关髓系肿瘤（t-MNs）中具有更高的患病率。

此外，在治疗选择方面，强化疗很少使用，而在不适合移植的老年患者中广泛使用的去甲基化药物（HMAs）联合Bcl-2抑制剂维奈克拉的方案并未显示出显著的疗效。异基因骨髓移植（Allo-BMT）是唯一可能治愈的选择，但复发率仍然很高。而且，只有极少数患者能达到进行Allo-BMT所需的深度缓解。P53靶向策略前景广阔，但已开发的药物在后期临床试验中并未显示出实质性效果。由于这种独特的基因组和临床特征，TP53突变MDS/AML最近在世界卫生组织（WHO-5）和国际共识分类（ICC）系统中被单独归类为一个独特的疾病亚型。

作者总结了已发表的关于TP53突变MDS/AML分子谱及其与患者临床结局相关性的数据，旨在描述当前的治疗策略以及在临床前研究和临床试验中正在研究的新药，强调该患者亚群中未满足的需求。

P53作为“基因组守护者”

P53肿瘤蛋白是一种由位于染色体17p13.1位点上的TP53基因编码的53千道尔顿蛋白。其三级结构包括两个N端反式激活功能域、一个中央DNA结合域（DBD）和一个编码其核定位信号和用于转录活性的寡聚化域的C端。P53通过响应DNA损伤的细胞生长抑制（“基因组守护者”），在多种细胞过程中发挥关键作用——细胞周期阻滞、炎症、凋亡、自噬、代谢、细胞衰老和基因组稳定性。最近的研究还表明，异常的p53蛋白可以改变肿瘤免疫微环境，提示其在肿瘤-免疫细胞相互作用中发挥作用。

P53水平受到严格控制，并通过泛素化、乙酰化和磷酸化等转录后修饰进行调节。小鼠双微体同源基因2（MDM2）是一种泛素E3连接酶，它驱动p53泛素化，在没有基因组或细胞应激的情况下导致蛋白酶体降解。MDM2蛋白控制p53的稳定性，而MDM4蛋白（也称为MDMX）通过封闭其反式激活域来使p53失活。由于缺氧或DNA损伤引起的细胞应激会抑制MDM2功能，导致p53泛素化抑制并以其四聚体形式稳定存在。激活的p53蛋白主要作为转录因子，具有广泛的靶基因，涉及几乎所有细胞过程。

髓系肿瘤中TP53基因位点和p53功能的改变

TP53基因及其染色体位点的改变（alternations）表现出显著的异质性，大多数突变是存在于蛋白DNA结合域内的错义突变，其次是插入/缺失、剪接位点突变和截短突变。影响DNA结合域的错义突变导致p53错误折叠，从而削弱其与转录靶点结合的能力。P53也可以通过TP53基因缺失、选择性剪接、转录后修饰或MDM2-MDM4上调而失活。虽然TP53突变髓系肿瘤与其他癌症共享一些常见的热点突变（R175, R248, R273, 和 R282），但这些肿瘤也具有独特的热点（Y220 和 M237）。在某些情况下，TP53突变具有显性负效应，这是由于突变的p53能够与野生型蛋白形成四聚体，导致其失活。然而，错义变异可能通过使p53突变蛋白能够与其他转录因子进行新形态的相互作用，从而导致功能获得效应。除了突变，功能丧失也可能由杂合性缺失（LOH）或拷贝中性杂合性缺失（cnLOH）引起。

在大多数TP53突变MDS/AML患者（76%）中，存在TP53基因的双等位基因失活。从机制上讲，这主要是≥2个突变（占患者的18.4–28.8%）、单个突变伴随反式野生型等位基因缺失（占患者的22.5–42.2%）以及单个突变伴随cnLOH（占患者的12.2–20.6%）的结果。双等位基因TP53突变与复杂核型（CK）、更高的原始细胞计数和更高的白血病转化率相关。

共存突变和染色体畸变

在最近一项对TP53突变型髓系肿瘤的基因组特征分析中，通过分析来自42名患者的肿瘤/正常配对样本进行了全基因组测序（WGS），表明常见信号基因（如KIT、FLT3和WT1）的突变很少被检测到，而表观遗传修饰因子（DNMT3、TET2或ASXL1）或剪接体基因（SF3B1、SRSF2）的突变相对不常见（累积频率分别为14%和4.8%）。先前一项纳入2200例AML/伴原始细胞增多的MDS（MDS-EB）样本的研究也发表了类似的结果。实际上，与TP53野生型相比，TP53突变型髓系肿瘤的特点是缺乏共存突变。

在后一项研究中，大多数（84%）TP53突变AML/MDS-EB患者具有复杂核型（即≥3个并存的细胞遗传学异常），并且在双等位基因TP53突变（97%）、多重TP53突变（94%）以及具有较大TP53突变克隆（94%，定义为变异等位基因频率>40%）的患者中，复杂核型更为常见。也存在反向关系，具体如下：在核型正常的病例中观察到TP53突变的比例为4.5%，随着两个染色体畸变增加到17.3%，最终在复杂核型病例中达到76.8%。这种相互关系在复杂核型队列中重复出现。同时，与单打击相比，共存突变的缺乏在多打击的TP53突变髓系肿瘤中更为普遍。这些数据表明，即使在TP53突变的髓系肿瘤内部，多打击的TP53失活与单打击相比，在分子上也是一个独特的实体。

一些额外的有趣发现包括TP53突变MDS/AML患者中ETV6基因表达的降低，可能的原因包括其染色体位点的拷贝数丢失和基因缺失，以及未知的机制。此外，在TP53突变AML中，NF1基因突变高度过表达，其中45%的病例存在该基因的一个拷贝缺失，17%存在双等位基因突变。此外，一个令人惊讶的发现在于，在TP53突变AML中，与其他AML类型相比，端粒含量是扩增的，并且在染色体间区检测到异常序列。

关于染色体畸变，双等位基因TP53突变与复杂核型密切相关（表1）。在通过WGS分析的42个患者样本池中，检测到反复出现的拷贝数丢失和细胞遗传学变化，例如染色体5、7、12、16、17、18和20q的丢失，以及染色体21、22、1p和8的增加。此外，在具有TP53突变的髓系恶性肿瘤中，染色体碎裂（chromothripsis；一种由于DNA双链断裂修复错误导致的广泛的、随机定向的染色体重排现象）发生在约35%的病例中；该事件最常涉及染色体5、17和21，并最终促成复杂核型的形成。具有复杂细胞遗传学的TP53突变MDS/AML患者预后极差。

TP53突变与细胞功能的变化

P53调节广泛的细胞功能，包括凋亡、衰老、葡萄糖和脂肪酸代谢；因此，p53的改变影响着基因组不稳定性之外的内稳态（图1）。为了评估这些对细胞代谢的影响，一个研究组在开发了带有TP53突变（R175H、R273H和R248Q变异）的细胞系后进行了多组学分析。在TP53 R175H突变的细胞中，报告了与炎症反应（CXCL8, HSP8）和代谢过程（ANXA1, DUSP1）相关的基因特征的表达升高，同时氨基酸和RNA代谢通路富集。有趣的是，作者实验室最近报告，p53的缺失通过上调C-C基序趋化因子受体样2（CCRL2）/JAK2/STAT1，诱导了直接的、细胞自主性的干扰素γ信号上调，与维奈克拉耐药相关。这些发现与其他研究一致，共同强调了TP53突变与炎症通路激活之间的关联。

在多组学分析中，携带TP53 R175H和R273H突变的AML细胞表现出增强的氧化磷酸化（OXPHOS）和白血病干细胞群的富集；此外高衰老状态和OXPHOS状态与不良临床结局相关。除了MDS/AML，一项关于TP53突变及相关代谢通路的泛癌分析表明，TP53通过抑制AKT/mTOR和NF-kB信号通路以及相关基因（如PFKP和SLC1643）的表达，在糖酵解调节中起关键作用。此外，在一项最近研究TP53突变型AML化疗耐药代谢驱动因素的研究中，TP53突变AML细胞通过上调一碳代谢来抵抗阿糖胞苷诱导的死亡，一碳代谢提供了更强的抗氧化能力和更好的阿糖胞苷诱导的活性氧（ROS）管理。值得注意的是，虽然在这项研究中稳定的TP53突变AML细胞OXPHOS降低，但阿糖胞苷诱导了OXPHOS的增加，并且甲羟戊酸途径在这些变化中发挥了重要作用。胆固醇通路的上调也与TP53突变AML细胞中CAR-T细胞疗法耐药有关。

此外，热休克蛋白（HSPs），如HSP90和其他调节蛋白质稳态的辅助伴侣蛋白及相关蛋白，可以在恶性细胞中形成表征伴侣复合物。表征伴侣复合物是这些蛋白质的复合物，可以稳定致癌激酶（包括FLT3）和转录因子（如突变型p53），进一步导致信号异常；这些复合物在TP53突变AML和AML干细胞/祖细胞中可促进细胞生长和存活。PU-H71是一种表征伴侣复合物特异性抑制剂，已在这种高危疾病中进行评估，可抑制基线细胞应激反应并诱导凋亡。临床前研究表明，PU-H71与Bcl-2抑制剂维奈克拉具有协同凋亡效应，可能通过Mcl-1下调等机制。体内实验也揭示了有前景的抗白血病活性，为独立于特定突变靶向恶性细胞带来了希望。

最后，虽然已知p53通过多种机制调节细胞周期阻滞和凋亡，但最近发现p53也通过铁死亡（一种由脂质过氧化介导的铁依赖性细胞死亡形式）发挥其在细胞命运中的作用。尽管大多数数据支持野生型p53诱导铁死亡，但更多的研究可以揭示突变型p53的影响以及如何将其进一步用于肿瘤治疗。

TP53突变克隆与肿瘤治疗的驱动力

克隆性造血（CH），特别是意义不确定的克隆性造血（CHIP），随着年龄增长变得越来越普遍，并且与血液系统恶性肿瘤风险增加有关。TP53基因是CHIP中最常发生突变的前五个基因之一，受影响的造血干细胞（HSCs）在某些条件下可能获得生存和扩增优势。炎症、骨髓微环境以及先前接触化疗、放疗和免疫治疗都可以促进克隆扩增。TP53突变克隆更常见于表现为治疗相关髓系肿瘤（t-MNs）的患者（23–37%）以及患有癌症易感综合征的患者，如Li-Fraumeni综合征和Shwachman综合征（分别涉及TP53和SBDS基因突变）。t-MNs比de novo MDS和AML预后更差。

癌症幸存者结局的改善使人们关注到这些疗法的晚期并发症。癌症幸存者患白血病的风险高出4.7倍，在实体瘤化疗后，发生t-MDS/AML的相对风险范围为1.5到超过10。在初次癌症治疗时存在的CH与发展为t-MNs的风险增加10倍相关。在化疗药物中，与抗代谢药和紫杉烷类相比，烷化剂和拓扑异构酶II抑制剂是治疗相关髓系肿瘤的主要促进剂。聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPis）与MDS/AML发病率增加有关，特别是在携带TP53 CH突变的患者中，并且通常在初次接触后短时间内发生。TP53突变可在PARPi后的t-MN中检测到50–75%，如小队列中所述。t-MNs也可能在嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗后出现，三年累积发生率为7.5–9%。值得注意的是，TP53突变存在于44.4–50%的t-MNs病例中，并且大多数t-MNs患者是在CAR-T治疗后不到一年内出现。潜在的风险因素包括年龄较大、较高平均红细胞体积（MCV）和较高免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）分级。所有数据支持携带TP53突变的克隆在CAR-T治疗前就已存在。在AML患者中，已鉴定出携带体细胞TP53突变的白血病前干细胞（preLSCs），表明这些突变构成了早期致白血病事件。

TP53突变对免疫微环境的影响

在骨髓微环境中，多种细胞类型相互作用，响应外部刺激调节造血，炎症（特别是慢性炎症）在MDS发病机制和白血病进展中起关键作用。在MDS中常见的RNA剪接和表观遗传调节因子突变，通过先天免疫信号通路和NLRP3炎性体激活触发相互的炎症循环。造血干细胞可以响应细胞因子、病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），推动其分化路径向髓系谱系发展。

一项对来自骨髓增殖性肿瘤（MPNs）患者的造血干/祖细胞（HSPCs）进行的单细胞多组学分析表明，在慢性炎症下，TP53突变的HSPCs表现出适应性优势，驱动克隆扩增。另一项研究比较了TP53突变型与TP53野生型MDS/AML的免疫特征，发现免疫检查点蛋白PD-L1在TP53突变患者的HSCs表面过表达，而PD-1表达降低。此外，在TP53突变患者的骨髓中，细胞毒性T细胞、辅助性T细胞和NK细胞的数量显著减少。与之相反，鉴定出一个高度免疫抑制的微环境，富含调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）（图1）。

这些发现在一项61名TP53突变MDS/AML患者使用HMA阿扎胞苷+/-抗PD-L1抗体度伐利尤单抗治疗的FUSION研究中得到了证实，在携带TP53突变的AML患者中观察到T细胞耗竭及相关免疫表型[CD3⁺CD8⁺PD1⁺TM3⁻和 CD3⁺CD8⁺PD1⁻TM3⁺]。值得注意的是，在一个治疗周期后，与基线相比，TP53突变型和野生型样本在PD-1、PD-L1和PD-L2基因特定位点的DNA甲基化模式几乎完全逆转。需要进一步研究以确定这些表观遗传变化是否上调了免疫检查点表达并导致治疗耐药。

最后，白细胞免疫球蛋白样受体B3（LILRB3）（一种髓系免疫检查点）在TP53突变MDS/AML的髓系细胞部分显示表达增加。LILRB3过表达与白血病细胞持续存活和T细胞细胞毒性受损有关，使髓系免疫检查点成为可能的治疗靶点。TP53突变MDS/AML的这些特殊免疫学特征为免疫疗法在这种特定疾病类型中的使用提供了肥沃的土壤，但也构成了障碍，如下所述。

分类系统

如前一节所述，具有TP53突变的MDS、MDS/AML和AML共享独特的遗传和临床特征。最新的髓系肿瘤分类系统也反映了这些发现，以改进预后评估、临床试验设计和药物发现。在WHO-5血液淋巴组织肿瘤分类（2022）中，TP53突变MDS（原始细胞计数0–19%）需要双等位基因失活——定义为TP53突变伴随第二个突变或拷贝数丢失/cnLOH）。然而，TP53突变AML（>20%原始细胞）并未与其他类型的AML区分开来，尽管其预后比野生型差得多。国际髓系肿瘤和急性白血病共识分类（2022）引入了多打击状态，定义为或者两个TP53突变（每个VAF > 10%），或者一个突变（VAF > 10%）伴随以下情况之一：（1）涉及染色体17p.31上TP53位点的缺失，（2）VAF > 50%，或（3）17p上的拷贝中性LOH。值得注意的是，具有复杂核型的单个TP53突变视同为多打击。多打击状态对于TP53突变MDS分类（原始细胞0–9%）至关重要，但对于MDS/AML（10–19%）和AML（>20%），单个突变且VAF > 10%就足够了。两个系统都要求MDS具有多打击TP53状态，排除了具有单等位基因失活或单打击状态的MDS患者。最后，欧洲白血病网（ELN）2022年成人AML诊断和管理建议将TP53突变AML（VAF > 10%，不考虑等位基因状态）分类为预后不良组，并提出了一个分层分类如下：具有TP53突变的AML优先于具有骨髓增生异常相关基因突变的AML，后者又优先于具有骨髓增生异常相关细胞遗传学异常的AML。

TP53突变等位基因状态和变异等位基因频率对患者结局的影响

等位基因状态（单等位基因 vs. 双等位基因失活）对携带TP53突变患者预后的影响仍然不明确。在一项包括3324名MDS患者的大型研究中，378名携带至少一个推定的致癌性TP53突变（VAF ≥ 2%），患者被分为具有单等位基因TP53状态和残留TP53野生型等位基因的组，以及具有多打击状态且可能没有残留TP53的组。与单等位基因组相比，多打击组表现出更差的总生存期（OS）和更高的AML转化率。此外，这些患者血细胞减少更严重，骨髓原始细胞百分比更高（中位数9% vs. 4%）。多打击状态的中位OS为8.7个月，而单等位基因状态为2.5年。值得注意的是，单等位基因患者的结局和治疗反应与野生型病例相当（野生型患者OS：3.5年）。TP53等位基因状态可独立于修订的国际预后评分系统（R-IPSS）而预测结局。此外，尽管TP53单打击在AML中较少见（29%单打击 vs. 71%多打击），但患者表现出更长的OS（分别为8个月 vs. 1个月）。无论骨髓原始细胞百分比、VAF范围、等位基因状态或先前治疗类型如何，TP53突变也可预测治疗相关MDS患者的不良结局。在包含2200名AML/MDS-EB患者的研究中，并未证实TP53等位基因状态与生存之间的这种关联。然而，强有力的证据表明，多打击TP53状态严重恶化了原始细胞升高（>5%）的AML和MDS的生存，尽管多打击病例在该患者群体中占主导地位。有趣的是，一项研究表明，女性患者的完全缓解率更高，可能是由于多打击状态比例较低，这些发现与先前显示女性AML更常具有正常核型和较低危突变的数据一致。

为了简化分类过程并促进风险分层，2025年提出了一个新模型，该风险分层基于对2002年至2023年间来自美国梅奥诊所和南澳大利亚健康网络的580名携带TP53突变（VAF > 2%）的髓系肿瘤患者的回顾性分析，且使用WHO-4修订分类系统。在具有单等位基因TP53失活的低原始细胞MDS（MDS-LB, <5%原始细胞）中，复杂核型的存在使预后恶化，接近双等位基因疾病的结局。已显示伴原始细胞增多的MDS-1（MDS-EB1, 5–9%）、MDS-EB2（10–19%）和AML（>20%）无论等位基因状态如何，都具有不良结局。具有VAF < 10%（被ICC 2022分类排除）和复杂核型的MDS-EB1/-EB2/AML病例与VAF > 10%的病例具有相似的生存率。尽管如此，具有VAF < 10%且无复杂核型的病例相对不常见。在这项研究中，与之前呈现的数据不同，等位基因状态仅影响低原始细胞MDS（<5%原始细胞）组的结局，而对高原始细胞MDS或AML没有影响。TP53突变AML的结局最差。基于该模型的在线风险计算器根据患者特定的WHO分类、TP53突变VAF、TP53等位基因状态以及是否存在复杂核型来估计6、12和24个月时的OS。

关于突变类型，尽管可用数据有限，但在不同髓系肿瘤（MDS、AML、具有髓系相关变化的AML和治疗相关AML）中观察到TP53变异之间的预后异质性。有趣的是，错义突变（特别是那些保留转录活性的突变）似乎可启动MDS形成，而截短突变可能驱动白血病转化和疾病进展；TP53剪接连接点突变也预示着极差的生存。已经提出了几种TP53变异功能分类的模型，包括进化行动评分（EAp53；在头颈癌中开发）和相对适应性评分（RFS；评估每个突变在癌症进化中的选择性优势）。在AML中，低危TP53突变（RFS >−1）与中位OS 12.9个月相关，而高危（RFS≤−1）变异为5.5个月，进一步指出了可能从强化治疗方法中受益的患者。关于共存突变及其作用，CUX1、U2AF1、EZH2、TET2、CBL和KRAS基因的突变构成‘EPI6特征’，与24个月时较差的OS相关。

总之，TP53等位基因状态、突变VAF、复杂核型、突变类型和共存突变背景共同影响预后；多打击状态与复杂核型密切相关，反映了潜在的基因组不稳定性。尽管已经提出了各种VAFcutoff值，但VAF在多打击疾病中并不独立影响结局，表明双等位基因TP53失活的克隆主导疾病生物学并驱动不良预后，无论克隆大小如何。类似地，共存突变状态仅在单打击患者中预测生存。最后，尽管异基因骨髓移植（allo-BMT）仍然是TP53突变MDS/AML患者唯一推定的治愈性治疗选择，但移植后早期复发频繁，生存率仍然很低。与先前的研究一致，最近一项MD安德森癌症中心的分析报告称，具有较低TP53突变VAF（<50%）且无复杂细胞遗传学的患者从异基因造血干细胞移植中获益最大，实现了60%的2年无进展生存。

去甲基化药物及其与维奈克拉的联合优先于强化疗

TP53突变在老年AML患者和先前因恶性肿瘤接受过各种治疗的患者中更常见，而这些患者通常表现状态差或伴有合并症，导致无法接受强化疗。尽管去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）是老年/不适合强化疗的AML患者的首选一线方案，但TP53突变的存在剥夺了这组患者显著的生存获益。有趣的是，一项10天地西他滨治疗方案显示，TP53突变型和TP53野生型患者之间的总生存率没有显著差异。然而，尽管地西他滨是TP53突变髓系肿瘤的支柱疗法，但对大多数患者来说，它仍然是一种姑息性方法。

维奈克拉是一种口服给药的FDA批准的选择性Bcl-2抑制剂，广泛用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和AML。维奈克拉与去甲基化药物（特别是阿扎胞苷）可联合用于AML患者，关键研究VIALE-A研究，两种药物的联合使用显示出比单用阿扎胞苷更高的复合缓解率[完全缓解 + 伴血细胞计数不完全恢复的完全缓解（CRi）]（55.3% vs. 0%）。然而，对VIALE-A试验的事后分析显示，在TP53突变患者中，维奈克拉联合阿扎胞苷没有获益（中位OS：5.5个月 vs. 阿扎胞苷加安慰剂组的5.4个月）。此外，在2021年一项2期试验的事后分析中，10天地西他滨联合维奈克拉方案在携带TP53突变的患者中产生较低的缓解率（客观缓解率ORR 66% vs. 89%，TP53突变型 vs. TP53野生型疾病）和较短的生存期（中位OS分别为5.2 vs. 19.4个月）。值得注意的是，与常用的去甲基化药物和维奈克拉的细胞毒性剂量相比，每周一次低剂量地西他滨和维奈克拉联合方案可以提供可比的中位OS 11.3个月，且骨髓毒性更小。

此外，完整p53蛋白的缺失使这些髓系恶性肿瘤具有先天化疗耐药性，再加上患者的高危特征，导致强化疗的使用有限，这也导致了低缓解率（20–40%）和中位生存期（5–11个月）。也有报道称TP53突变VAF可能影响接受中剂量或大剂量阿糖胞苷为基础方案治疗的患者的生存。VAF>40%将中位生存期降低至5个月，而VAF < 40%为18.1个月。脂质体柔红霉素和阿糖胞苷（CPX-351）作为AML的一线方案，与去甲基化药物+维奈克拉相比显示出改善的OS，但在年轻的不良细胞遗传学AML或高危MDS患者队列中，与经典的7+3化疗相比未发现改善。

最后，去甲基化药物和维奈克拉联合方案也作为高危MDS或慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者异基因造血干细胞移植的桥接疗法进行了研究。在这项最近的研究中，六名患者携带TP53突变，并且他们都具有复杂核型。实现了100%的客观缓解率，但移植后两年OS为50%，移植后两年累积复发率（CIR）更高（TP53突变患者为75% vs. TP53野生型患者的15.4%）。

异基因造血干细胞移植（Allo-BMT）

Allo-BMT通常视为所有携带TP53突变的髓系肿瘤患者的选择（表2）。

据报道，移植后中位生存期为1.03年，1年和2年OS分别为51.4%和35.1%；MDS和AML患者的OS相当。这些数据来自一项2025年发表的国际研究，该研究涵盖了来自美国和澳大利亚七个机构的134名TP53突变髓系肿瘤患者。该结果与之前一项系统回顾和荟萃分析的结果一致，该分析包括了来自八项研究的297名TP53突变AML患者。TP53突变是MDS患者allo-BMT后预后不良的预测因子。TP53突变强烈预测髓系肿瘤患者异基因造血干细胞移植后更差的结局，并且复杂核型的存在进一步降低了生存率。另一方面，移植后第100天达到完全缓解以及慢性移植物抗宿主病（GvHD）的发生可以改善无事件生存期（EFS）和OS。移植前通过二代测序检测到清除TP53突变的作用仍然不明确。综上所述，尽管高龄、体力状态差、感染和其他因素可能成为移植的障碍，但allo-BMT仍然是唯一可能治愈的选择，基于所有这些遗传和临床参数的风险模型可能有助于更好地选择符合条件的患者。

关于预处理方案，关于清髓性预处理（MAC）和降低强度预处理（RIC）之间移植后复发率的数据存在矛盾。然而更近期的数据显示，MAC和RIC方案表现出相当的复发率和生存率。有趣的是，在上述国际研究中，已表明基于美法仑的预处理与优越的无复发生存期（RFS）相关，但这一发现可能仅限于allo-BMT前原始细胞百分比<5%的患者。为了降低复发和提高生存率，已经使用了不同的移植后维持策略，但效果有限。有几项药物正在临床试验中研究，例如阿扎胞苷（NCT04173533，结果待公布）、阿扎胞苷和维奈克拉（NCT04161885，结果待公布）、地西他滨和cedazuridine（NCT04980404，结果待公布）以及维奈克拉加入氟达拉滨和白消安（NCT03613532，进行中）。

免疫疗法在TP53突变MDS和AML中的作用

免疫检查点抑制剂

如上所述，在TP53突变MDS和AML中，HSCs上PD-L1表达升高，而PD-1表达降低，且细胞微环境高度免疫抑制。这些发现导致了对免疫检查点抑制剂的研究，这些抑制剂常用于实体瘤，作为潜在的附加治疗。纳武利尤单抗是一种PD-1抑制剂，在一项针对70名复发/难治性AML患者的II期研究中作为联合疗法与阿扎胞苷进行了测试，并显示出中等疗效，在TP53突变队列（70名患者中的16名）中中位OS为六个月]。纳武利尤单抗也作为诱导疗法与阿糖胞苷和伊达比星在新诊断AML或高危MDS患者（8名TP53突变患者）中进行了研究，报告中位OS为18.54个月。伊匹木单抗是一种细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4或CTLA-4抑制剂，已与地西他滨联合在复发/难治性或初治MDS和AML中进行了研究。尽管没有对TP53突变进行单独分析，但未接受过移植组的客观缓解率为52%。在先前未经治疗的MDS的临床试验中，也测试了PD-1和CTLA-4的双重阻断，研究的组合是阿扎胞苷-纳武利尤单抗、阿扎胞苷-伊匹木单抗和阿扎胞苷-伊匹木单抗-纳武利尤单抗。阿扎胞苷-纳武利尤单抗表现出最佳疗效，ORR为55%，而三联方案毒性最高。此外，度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）在随机II期临床试验中与阿扎胞苷联合使用时具有可接受的安全性，但未改善结局。最后，有一项正在进行的I/II期临床试验，研究去甲基化药物guadecitabine与抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联合用于复发/难治性MDS或CMML（NCT02935361）。

抗CD47靶向策略

CD47广泛表达于各种恶性细胞表面，并与吞噬细胞上的信号调节蛋白（SIRP）-a相互作用，启动抗吞噬的“别吃我”信号。Magrolimab是首个靶向该分子的单克隆抗体，在早期临床研究中与阿扎胞苷联合显示出有希望的结果，在TP53突变AML患者中达到40.3%的完全缓解/伴血细胞计数不完全恢复的完全缓解（CR/CRi）。在一项Ib/II期临床试验中，Magrolimab与阿扎胞苷和维奈克拉联合用于不适合强化疗的新诊断或复发/难治性AML患者，虽然缓解率很高（TP53突变AML的ORR为74%，野生型为93%），但TP53突变AML的1年生存率为53%。尽管有这些令人鼓舞的结果，III期临床研究ENHANCE-2和ENHANCE-3因无效和死亡率增加而中止。

下一代CD47阻断剂也已进行开发，例如evorpacept（ALX148）。尽管evorpacept与阿扎胞苷和维奈克拉联合的初步临床数据显示了良好的耐受性和潜在抗白血病活性，但ASPEN-05 phase 1a研究从未进入2期。评估evorpacept与阿扎胞苷联合用于高危MDS患者的ASPEN-02 I/II期试验也已中止。最后，lemzoparlimab和ligufalimab（AK117）是两种新型的、节省红细胞CD47靶向抗体。Lemzoparlimab在一项与阿扎胞苷和维奈克拉联合的Ib期研究中进行了安全性评估，但因战略考虑而终止。Ligufalimab正在一项针对新诊断高危MDS患者的正在进行的2期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中与阿扎胞苷一起进行评估（NCT06196203）。该药物的1期研究显示完全缓解率为48.1%，且毒性有限。

TIM-3抑制剂Sabatolimab

T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）是一种在免疫细胞和髓系白血病祖细胞上表达的免疫调节剂。通过抑制TIM-3，sabatolimab可促进T细胞激活并诱导吞噬作用。该药物在一项Ib期研究中与去甲基化药物联合在极高危/高危MDS（vHR/HR-MDS）和AML患者中进行了评估，报告了可接受的安全性特征和持久的反应，即使在具有不良风险突变（包括TP53突变）的患者中也是如此[vHR/HR-MDS：ORR: 71.4%，中位缓解持续时间（mDOR）: 21.5个月，AML：ORR: 53.8%，mDOR: 12.6个月)]。不幸的是，随后的II期试验STIMULUS-MDS1和STIMULUS-MDS2因未能达到其主要终点而中止。研究sabatolimab联合阿扎胞苷和维奈克拉在新诊断AML患者中的STIMULUS-AML1研究也已中止。研究相同联合方案在20名vHR/HR-MDS患者中的STIMULUS-MDS3研究报告，在800 mg sabatolimab组中ORR为86.7%。

CD123 × CD3 双特异性抗体

Flotetuzumab是一种CD123 ×CD3双亲和抗体，通过增强细胞毒性T细胞和AML细胞之间免疫突触的形成而起作用，不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）通路。基于数据显示TP53突变诱导免疫浸润的肿瘤微环境从而促进化疗耐药，Flotetuzumab在一项包括88名成年复发/难治性AML患者的I/II期研究中作为挽救性免疫疗法进行了评估，表现出良好的耐受性，在15名TP53突变复发/难治性AML患者中完全缓解率为47%。在达到CR的患者中，中位OS为10.3个月。APVO-436是一种新型CD123 × CD3双特异性抗体，在1期研究中单独使用或与标准方案联合使用时耐受性良好，并显示出潜在抗白血病活性。有一项正在进行的Ib/2期开放标签研究，评估该药物与维奈克拉和阿扎胞苷联合用于新诊断AML患者（NCT06634394）。

除了双特异性抗体，CD123也被其他药物靶向，例如tagraxofusp，这是一种FDA批准的用于治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的药物。Tagraxofusp（TAG）是一种重组白介素-3蛋白与截短的白喉毒素有效载荷融合而成，临床前数据显示，对TAG耐药的AML细胞被阿扎胞苷重新致敏，并变得更依赖Bcl-2。一项Ib期研究测试了TAG和阿扎胞苷联合或不联合维奈克拉在AML患者中的应用，三联组合可耐受，没有进一步增加感染或毛细血管渗漏综合征的风险。13名TP53突变患者中有7名（54%）达到CR/CRi或形态学无白血病状态（MLFS），而整个队列的中位OS据报道为14个月。Tagraxofusp目前正在一项与阿扎胞苷和/或维奈克拉联合用于AML、高危MDS或BPDCN患者的I期试验中进行研究（NCT03113643）。

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法

虽然CAR-T细胞疗法已被证明对淋系肿瘤（如B细胞淋巴瘤）高度有效，但由于缺乏肿瘤特异性靶点、高脱靶毒性和严重的骨髓抑制，其在AML和髓系肿瘤中的应用有限。具有高度免疫抑制特征的敌对肿瘤微环境也是一个强烈障碍。CD33、CD123、CLL1和IL-1RAP是CAR-T细胞疗法已针对治疗不同阶段AML患者而开发的抗原，它们正在早期临床试验中进行测试。另一种新策略使用靶向CD33和CLL-1两种AML抗原的复合CAR（cCAR）-T细胞，1期临床试验的初步结果显示高效力和可控的毒性。抗Tim-3/CD123 CAR-T细胞疗法也是一种复合策略，目前正在复发/难治性AML患者中进行研究（NCT06125652）。

He等人通过分离多个纳米抗体并使用顺序肿瘤选择性抗体和抗原检索（STAR）系统，开发了靶向CD13和TIM3的双特异性和分裂CAR（BissCAR）T细胞。在临床前研究中，已表明该平台清除了患者来源的AML细胞，且对正常HSCs的毒性有限。最后，另一个研究组通过使用CRISPR-Cas9基因编辑从正常HSCs中移除CD33，以进行CD33 CAR-T细胞疗法，同时防止骨髓毒性。然而，目前的研究均非专门为TP53突变MDS/AML设计。图2概述了目前正在研究用于这种高危疾病的不同类型的免疫疗法。

p53靶向策略

错义TP53突变导致p53蛋白错误折叠和功能丧失，这些错义突变蛋白通常作为对致癌信号的反应在恶性细胞中过表达，因此，重新折叠错义突变蛋白可以诱导具有突变p53的恶性细胞大规模凋亡，同时保留具有野生型蛋白的细胞。Eprenetapopt（APR-246）是这类药物中研究最多的。在两项评估eprenetapopt联合阿扎胞苷的II期临床试验中，已显示与单用阿扎胞苷相比，可以达到更高的ORR（52%和71%）和CR率（37%和44%），并且联合用药耐受性良好（给予≥3个周期）。此外，中位OS也更长（12.1和10.8个月），并且更高的CR与通过二代测序检测到的TP53突变清除（VAF < 5%）相关。不幸的是，在III期试验中，eprenetapopt加阿扎胞苷未达到主要终点（12个月CR率35% vs. 单用阿扎胞苷的22%）的统计学显著性。此外，在一项I期试验中评估了eprenetapopt与阿扎胞苷和维奈克拉的联合，显示出可接受的安全性特征和鼓舞人心的活性（ORR: 64%，CR率: 38%）。Eprenetapopt联合阿扎胞苷也作为移植后维持疗法在一项纳入33名TP53突变AML/MDS患者的II期试验中进行了评估，结果令人鼓舞，报告中位无复发生存期为14.5个月，中位OS为20.6个月。Eprenetapopt也可以通过p53非依赖的氧化还原效应诱导细胞死亡，通过抑制硫氧还蛋白还原酶从而消耗细胞谷胱甘肽水平。化疗耐药可以通过输出谷胱甘肽结合物的细胞机制获得，这可以解释eprenetapopt与细胞毒药物在实体瘤中的强大协同效应。

三氧化二砷（ATO）因其在急性早幼粒细胞白血病中与全反式维甲酸联合使用的疗效而广为人知，但也被发现具有突变型p53挽救特性。有一项临床试验正在TP53突变髓系肿瘤中测试ATO（NCT06778187，正在招募）。

最后，虽然用ATO和ATRA诱导分化在APL患者中取得了显著成功，但该策略在其他类型AML中未显示出有前景的疗效。最近，地西他滨联合低剂量依托泊苷在携带TP53突变的高危MDS或AML老年患者中显示出比TP53野生型疾病更有利的临床反应，OS也有所改善（TP53突变型31个月 vs. 野生型9个月）。这种效应在患者来源的异种移植模型中得到证实，而使用TP53野生型和缺陷型AML细胞系的实验揭示了该组合的分化效应，仅在TP53突变和敲除细胞中导致中性粒细胞终末分化。表3总结了为TP53突变型MDS和AML开发的选定治疗策略的临床试验和结局。

新型分子靶点的持续研究

原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂

最近的研究表明，TP53突变增加了维奈克拉耐药AML细胞对NTRK通路的依赖性。Entrectinib是一种NTRK/ALK/ROS1抑制剂，目前正在一项1期研究中与口服地西他滨和cedazuridine（ASTX727）联合在TP53突变复发/难治性AML患者中进行评估（NCT05396859）。早期结果报告了良好的安全性，且13名患者中的1名（在移植后早期复发后入组）达到了持续五个月的完全缓解。

AXL抑制剂

AXL是一种酪氨酸受体激酶，在恶性造血中比正常造血中过表达，已定义为AML患者的不良预后标志物]。TP-0903（多激酶抑制剂）的临床前研究在不同TP53突变AML细胞系中显示出抗白血病活性，且在异种移植模型中单独使用或与地西他滨联合使用均能延长生存期，这些发现导致了一项该联合方案作为Beat AML临床试验子研究的1b/2期研究（NCT03013998）。在携带TP53突变的患者中，总体复合缓解率（CR/CRi/CR伴部分血液学恢复）为45%，中位OS为10个月。

Pevonedistat（NEDD8激活酶抑制剂）

Pevonedistat是首个NEDD8激活酶抑制剂，通过增加活性氧产生、积累MYC癌蛋白以及通过NOXA蛋白上调抑制Mcl-1来诱导AML细胞凋亡。尽管临床前和早期临床研究结果令人鼓舞，但pevonedistat联合阿扎胞苷最终并未改善老年TP53突变AML患者的复合完全缓解率[138]。此外，在一项I/II期单中心研究中，测试了阿扎胞苷、维奈克拉和pevonedistat联合用于新诊断继发性AML以及去甲基化药物治疗失败后的MDS或CMML患者。TP53突变AML患者与整个队列的CR/CRi率相同（64% vs. 66%），但TP53突变AML患者的中位OS远低于TP53野生型患者（8.1 vs. 18.0个月）。这种三联方案也在复发/难治性AML患者的1期研究中进行了研究。有趣的是，在先前未接触过维奈克拉治疗的患者中观察到71.4%的CR率，并且达到CR与中位OS延长相关。

PLK4抑制剂

最近数据显示，在TP53突变AML细胞系和原代样本中，Polo样激酶4（PLK4）表达增加，其抑制诱导细胞衰老和有缺陷的胞质分裂，改变组蛋白修饰，并通过cGAS-STING途径增加细胞因子和趋化因子的分泌。发现这些效应是由新描述的PLK4/PRMT5/EZH2/H3K27me3轴介导的，该轴在TP53突变型和野生型细胞中均起作用。高PLK4表达也与AML的不良预后相关。基于这些发现，CFI-400945（一种调节中心粒复制的选择性口服PLK4抑制剂）在临床前研究中进行了评估，在异种移植小鼠AML模型中证明了抗肿瘤功效。一项1期研究在极高危复发/难治性AML和MDS患者中评估了这种药物，四名TP53突变患者中有两名达到CR，另一名患者骨髓原始细胞减少>50%。肠炎/结肠炎被报告为剂量限制性毒性。目前，该药物的新晶型正在作为单一药物或与阿扎胞苷联合在AML、MDS或CMML患者中进行测试，初步结果显示可接受的安全性特征（NCT04730258）。

STING激动剂

在TP53突变MDS/AML的免疫抑制肿瘤微环境中，通过刺激先天免疫细胞来恢复和增强适应性免疫可能是一种有效的治疗策略。对干扰素基因刺激物（STING）具有激动作用的分子可以诱导1型干扰素的产生，从而增强肿瘤细胞周围的细胞毒性T淋巴细胞的存在和功能（图2）。STING激活诱导AML细胞毒性，GSK3745417（一种非环状二核苷酸（非CDN）小STING激动剂）在临床前研究中进行了评估，并通过诱导凋亡和免疫激活表现出强烈的细胞生长抑制效应。该药物的安全性、耐受性和药理学特征在一项包括复发/难治性AML和高危/极高危MDS患者的1期试验中进行了研究，但该试验因财务原因提前终止（NCT05424380，结果已公布）。CRD3874是另一种合成STING激动剂，目前处于1期临床试验阶段（NCT06626633）]。图3总结了针对p53和新型分子靶点的新治疗路径。

表4总结了针对TP53突变MDS/AML的进行中的临床试验。

TP53突变MDS/AML几乎是一个致命的诊断，因为在治疗格局方面仍未取得显著改进。该领域的广泛研究继续揭示治疗抵抗的机制，以及该疾病可能被使用作为新治疗开发指引的特定分子特征。在本综述中，作者总结了当前关于这种不良预后疾病的知识，并尽描述了为改善患者结局所取得的研究进展。

TP53突变克隆作为克隆性造血预先存在，提出了是否可以找到生物标志物以便对具有克隆性造血的患者进行强化监测或预防性治疗的问题。这一点尤其重要，因为癌症发病率持续上升，更多的患者将接受细胞毒性治疗，这些治疗赋予TP53突变克隆生存优势。p53的药理学再激活具有高度复杂性，这是由于许多不同的突变蛋白变体及其不同功能水平、p53在无突变情况下功能失调的能力以及影响非恶性细胞的严重毒性。更个体化的策略，例如靶向特定变异、更好的药物组合或在疾病治疗的早期阶段实施p53靶向药物，可能潜在地提高其疗效[122]。尽管TP53突变型MDS和AML代表了显著的未满足医疗需求，但大多数正在进行的临床试验并未特别关注这个分子亚组。因此，设计和实施分子定义的试验可能有助于改善患者结局。此外，更深入的研究旨在识别超越细胞遗传学、VAF测量或微小残留病评估的反应生物标志物，可以指导为每种治疗方式精确选择患者。

药物再利用也是在这组患者中研究的一种新策略。已发现甲羟戊酸途径在TP53突变型AML中上调，并且与线粒体依赖性化疗耐药和CAR-T细胞治疗失败相关。他汀类药物，广泛使用的甲羟戊酸途径抑制剂，正为此目的进行研究，匹伐他汀已在1期临床试验中与维奈克拉联合进行评估，显示出良好的耐受性，所有患者均达到CR。氯硝柳胺是一种自1960年代以来用于治疗绦虫感染的口服驱虫药，也在TP53突变AML患者样本和细胞系中进行了体外评估，显示出潜在的抗白血病活性，并使这些细胞恢复对去甲基化治疗的敏感性。

最终，激活并重定向先天免疫与适应性免疫以对抗该疾病仍是一大挑战，主要源于AML细胞采用多种免疫逃逸机制来躲避免疫攻击。深入的癌症免疫学研究有望揭示这些机制并发现新的治疗手段。在更优疗法问世之前，所有符合条件的患者均应争取在首次缓解期接受allo-BMT。

参考文献

Int J Mol Sci . 2025 Nov 7;26(22):10818. doi: 10.3390/ijms262210818.