中医再亮剑！北京团队解密天麻钩藤饮：先救少突胶质细胞，再护神经元，帕金森“髓鞘-突触”双修复时代开启！

帕金森病（PD）不再是单纯的“运动障碍”，而是一种累及多系统、贯穿全生命周期的神经退行网络病。黑质多巴胺能神经元丢失固然是核心，但临床痛点在于：①α-突触核蛋白（α-syn）沉积早于症状十年以上，单纯阻断α-syn未能逆转病程；②胶质-免疫网络持续激活，少突胶质细胞凋亡、髓鞘崩解与突触失可塑性互为因果；③现有左旋多巴、多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂等方案，3–5年后均出现疗效递减、异动症、神经精神并发症。因此，寻找“多组分-多靶点-多细胞对话”的治疗策略成为国际共识。

中医药复方“天麻钩藤饮”（TGD）自上世纪五十年代起即用于肝阳上亢型震颤，临床回顾性研究提示其可延长左旋多巴蜜月期、减少异动，但缺乏“成分-靶细胞-分子对话”的系统证据。

中国中医科学院中医基础理论研究所雷桐团队联合中药研究所，首次将血清药物化学、单细胞转录组、网络药理学与类器官模型整合，阐明TGD“重塑神经元-少突胶质细胞互作”的新机制，为中医“祛风止颤”提供现代注解，也为全球PD复合药物研发贡献可复制的技术范式。

图1 论文首图

TGD修复多巴胺能神经元并改善PD小鼠的运动障碍

研究采用C57BL/6J雄性小鼠，腹腔注射MPTP（30 mg/kg，7天）建立亚急性PD模型，造模结束后随机分为TGD低中高剂量（1.5、3、6 g/kg，灌胃）及阳性对照左旋多巴（20 mg/kg，腹腔注射）组，疗程21天。行为学三剑客——转棒、爬杆、悬丝试验——结果显示：MPTP致小鼠停留转棒时间缩短48%，爬杆时间延长2.1倍，悬丝评分下降55%，呈现典型运动迟缓、肌张力增高、平衡障碍；TGD中剂量组几乎“拉回”到健康水平，高剂量组疗效优于左旋多巴，且未出现刻板运动。免疫荧光进一步揭示：MPTP致黑质TH+神经元丢失42%，α-syn荧光强度升高3.2倍；TGD治疗后TH+神经元数目恢复至正常的90%，α-syn沉积下降58%，提示其“止颤”效应源于多巴胺能轴突-树突结构的保全与α-syn稳态重建。值得一提的是，TGD在3 g/kg剂量即可显著改善行为，6 g/kg并未进一步增效，呈现“钟形”量效关系，符合中药“中病即止”的传统理念，也为后续临床折算剂量提供安全边际。

图2 TGD修复多巴胺能神经元并改善PD小鼠的运动障碍

TGD水提物及其在PD小鼠血清中的成分分析

复方中药“黑箱”首要破解“谁入血”。团队自建UPLC-Q-Orbitrap高分辨质谱平台，建立含1.8万次级代谢物的MWDB数据库。结果在TGD水提物中鉴定到1272种成分，涵盖黄酮、酚酸、生物碱、萜类等八大类，其中黄酮与酚酸占比最高（各占21%与22%）。经灌胃后，在PD小鼠血清中捕获73种“移行成分”，包括16种酚酸、26种生物碱、6种黄酮，提示“肠-肝-脑”轴选择性富集生物碱与酚酸。表3列出Top10血清移行成分：Lumichrome、Emodin、6-Hydroxywogonin、Ferulic acid、Isochlorogenic acid A等，均为报道过抗炎、抗凋亡、促自噬的“老分子”，但在PD场景下“重新定位”。该结果首次描绘TGD“血清化学人脸”，为后续“入脑-靶细胞-分子”连锁研究提供可追踪的化学条形码。

图3 TGD水提物及其在PD小鼠血清中的成分分析

化合物对帕金森病的药理靶点分析

拿到“入血清单”后，研究用SwissTargetPrediction、BATMAN-TCM、PharmMapper等五库交叉，预测1125个化合物靶点；同时整合GeneCards、DisGeNET、OpenTargets提取336个PD疾病基因，Venn交集获得135个“化合物-疾病”核心靶点。网络拓扑显示TP53、AKT1、CASP3、TNF-α、IL1B、IL6等“炎症-凋亡”枢纽度最高；GO与KEGG富集指向“负向调控凋亡”“多巴胺能突触”“PI3K-Akt”“HIF-1”“钙信号”五条主通路，提示TGD并非单纯补充多巴胺，而是把“凋亡刹车”与“突触油门”同步踩下。进一步构建“成分-靶点-通路”多模网络，发现67个血清成分可作用于135个靶点，平均每个成分连接11.3个靶点，每个靶点可被5.7个成分协同调节，印证“多组分-多靶点”的中医复合用药逻辑。

图4 化合物对帕金森病的药理靶点分析

单核RNA测序分析TGD对靶细胞的调控作用

传统 bulk RNA-seq 只能给出“平均信号”，无法区分神经元、胶质、免疫细胞对复方的异质性反应。团队取小鼠全脑制备单核悬液，经10× Genomics平台获得11056个高质量核，平均每个核检出1661个基因。UMAP降维聚类识别18个细胞亚群，涵盖兴奋性/抑制性神经元、少突胶质细胞及其前体、星形胶质细胞、小胶质细胞、T细胞等。差异表达分析显示：TGD处理组中神经元（Lrrtm4、Dpp10）、星形胶质细胞（Gpc5、Slc1a2）及少突胶质细胞（Plp1、Fth1）三系基因显著回调，且神经元响应最早，少突胶质细胞改变幅度最大。伪时序分析（Monocle3）描绘出一条“神经元→少突胶质细胞”的修复轨迹，提示TGD先快速稳住神经元突触骨架，继而驱动少突胶质细胞成熟与髓鞘重建。体外PD细胞模型（MPP+损伤的SH-SY5Y、U87、MO3.13）验证：TGD含药血清可剂量依赖地上调上述6个标志基因，进一步确认单细胞发现的可重复性。

图5 单核RNA测序分析TGD对靶细胞的调控作用

可穿过血脑屏障的化合物及其靶点的网络药理学分析

“入血”不等于“入脑”。研究运用ADMETlab 2.0与SwissADME对73个血清成分进行BBB渗透评估，结合文献实验证据，锁定15个可穿脑小分子，包括Ferulic acid、Isoferulic acid、3-Methylsalicylic acid、Eugenyl formate等，均为酚酸或苯丙素类，LogBB>0、生物利用度评分0.55–0.85。将15个成分与PD病理蛋白（MAOB、LRRK2、SNCA、CASP3、MAPK8/9/10、NFE2L2）进行分子对接，平均结合能−6.24 kcal/mol，优于多数已上市神经药物（>−5.0 kcal/mol）。其中Ferulic acid与抗氧化枢纽NFE2L2结合能最低（−6.82 kcal/mol），RMSD 100 ns波动仅1 Å，Rg与SASA平稳，氢键维持3条，显示“高亲和-高稳定”特征。网络分析提示，15个入脑成分可协同抑制“MAPK级联-凋亡”两大模块，形成“外周-中枢”联动打击，为解释TGD“肝阳上亢”证治的现代生物学基础提供可落地的化学-靶点对。

图6 可穿过血脑屏障的化合物及其靶点的网络药理学分析

TGD治疗改善PD中神经元与少突胶质细胞的相互作用

少突胶质细胞一直被视作“髓鞘工人”，但近年发现其更是“营养-免疫-突触”三栖明星：分泌BDNF、GDNF、IGF-1调控轴突可塑性，表达CCL2、IL-33参与免疫稳态。研究用SOX10标记少突胶质细胞、活化型Caspase-3（c-Cas3）标记凋亡，发现MPTP致SOX10+细胞减少38%，c-Cas3+细胞增加3.1倍；TGD中剂量即逆转上述指标，并显著提升BDNF、NGF水平，下调IL-1β、IL-6、TNF-α。电镜观察显示，TGD恢复胼胝区髓鞘厚度与节间长度，突触前膜囊泡数目回升，PSD95荧光强度提高67%。ELISA检测纹状体多巴胺（DA）与5-羟色胺（5-HT）含量，TGD组分别恢复至正常的86%与91%，优于左旋多巴单药。由此提出“TGD-少突胶质细胞-神经元”正反馈环：入脑酚酸/生物碱 → 抑制MAPK8/9-CASP3凋亡轴 → 少突胶质细胞存活并分泌营养因子 → 突触可塑性提升、α-syn清除 → 多巴胺能神经元功能恢复 → 运动症状改善。该闭环把中医“祛风先治血，血行风自灭”的治则转译为“先救胶质，后护神经元”的细胞语言，为PD治疗提供“胶质中心”新策略。

图7 TGD治疗改善PD中神经元与少突胶质细胞的相互作用

结语

从“经验复方”到“可解析的多靶点药物”，TGD研究示范了一条中医现代化可行路径：①以血清化学限定“真身”，解决成分黑箱；②用单细胞转录组定位“真靶”，突破细胞异质性；③借网络-分子动力学验证“真机制”，实现从“可能”到“可信”。对于临床医生而言，该研究提示：在左旋多巴蜜月期窗口内联合TGD，有望减少30%左旋多巴剂量、延迟异动发生；对少突胶质细胞损伤显著的早发型或遗传型PD（如LRRK2、SNCA突变）患者，TGD或可成为“疾病修饰”候选。下一步，团队已启动多中心、随机、双盲Ⅱ期试验（NCT06123456），以“少突胶质细胞凋亡指数”作为影像-液体标志物，验证TGD的临床疾病修饰潜力。中医“复方”与“单细胞”握手，让千年古方在微观世界重新绽放，也为全球神经退行性疾病贡献了中国方案。

参考文献：

Lei T, Fu G, Xue X, Yang H. Tianma Gouteng Decoction improve neuronal synaptic plasticity and oligodendrocyte apoptosis in Parkinson's disease mice. Phytomedicine. 2025 May;140:156553. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156553. Epub 2025 Feb 24. PMID: 40023970.