Circulation 中国医学科学院阜外医院汪一波团队揭示内皮代谢紊乱参与射血分数保留型心衰相关肺高压的分子机制

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

射血分数保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)约占全部心力衰竭病例的一半，其中合并肺高压(pulmonary hypertension associated with HFpEF, PH-HFpEF)的患者预后更差，常表现为运动耐量下降、住院率及死亡率升高。目前，PH-HFpEF缺乏有效的靶向治疗，其分子机制尚未完全阐明。

汪一波团队专注于心血管病遗传致病机制研究，系统性发展了心血管病体细胞遗传学。近年的研究致力于从胚系遗传(Brain 2024, EMBO J 2024配发前沿述评, Nat Commun 2023a, Nat Commun 2023b, Circ Res 2021)和体细胞遗传(Nat Aging 2025, Circ Res 2025a配发社论, Circ Res 2025b封面文章, Nat Commun 2025, Exp Mol Med 2023, Brain 2021封面文章, Brain 2019)两个层面阐明心血管病残余风险的致病机制，并进行靶向干预的临床转化。

2026年5月7日，该团队在Circulation杂志在线发表了题为“GPRASP1 Safeguards Endothelial Aspartate Metabolism to Prevent Pulmonary Hypertension Associated With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction”的研究，首次揭示了GPRASP1缺失介导的内皮代谢稳态失衡在PH-HFpEF中的关键作用，并提出了具有潜在转化价值的新型治疗靶点¹。

首先，转录组及单细胞测序分析显示，GPRASP1在实验性PH-HFpEF小鼠肺内皮细胞中显著下调，该结果在另一种PH-HFpEF大鼠模型中亦得到验证(图1)。

图1. GPRASP1在实验性PH-HFpEF小鼠和大鼠模型的肺内皮细胞中表达下调

进一步研究发现，内皮特异性Gprasp1敲除小鼠可出现典型的PH-HFpEF表型，包括肺血管重塑、肺动脉压力升高、舒张功能障碍以及糖脂代谢异常；相反，GPRASP1过表达则显著改善实验性PH-HFpEF小鼠的肺血管病理改变。机制上，GPRASP1缺失可导致天冬氨酸代谢重编程：ASNS (天冬酰胺合成酶)异常稳定，使天冬氨酸更多流向天冬酰胺合成，而非进入三羧酸循环生成草酰乙酸，引发ATP耗竭、ROS积累、eNOS解偶联及NO生成不足，导致内皮功能障碍。GPRASP1除经典GPCR分选功能外，还可作为非经典支架蛋白，募集E3泛素连接酶Parkin促进ASNS发生K48连接型泛素化降解。

采用抗组胺药奥洛他定抑制ASNS活性，可改善天冬氨酸利用、恢复线粒体能量代谢、改善内皮功能，并减轻PH-HFpEF模型中的心肺病理损伤(图2)。

图2. 奥洛他定改善了实验性PH-HFpEF小鼠病理表型

总的来说，该研究构建了“GPRASP1-Parkin-ASNS”调控轴，揭示了蛋白稳态调控与肺血管内皮代谢之间的关键联系，为理解PH-HFpEF发生发展的分子基础提供了新的理论框架，并提示天冬氨酸代谢可能是心肺疾病中具有潜力的干预靶点(图3)。

图3. GPRASP1参与PH-HFpEF的机制图

更重要的是，该研究首次从“代谢-内皮-血管”这一全新视角，为PH-HFpEF这一长期缺乏有效靶向治疗的临床难题提供了明确的分子干预方向。研究提示，靶向GPRASP1-Parkin-ASNS轴可能改善肺血管内皮功能并减轻肺血管重塑。未来若相关机制和药物干预效果能够在临床研究中进一步得到验证，PH-HFpEF患者或有望在传统强心、利尿等支持治疗基础上，迈向针对肺血管病变本身的精准治疗时代。

中国医学科学院阜外医院汪一波为该论文通讯作者，中国医学科学院阜外医院博士生李若飞、硕士生唐宇杉为该论文共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金、中国医学科学院创新工程等支持。

参考文献：

1. Li R, Tang Y, Ding Y, Hu P, Lv C, Alimu X, Wei X, Wang X, Hu M, Zhang Y, Zhang Y and Wang Y. GPRASP1 Safeguards Endothelial Aspartate Metabolism to Prevent Pulmonary Hypertension Associated With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2026.

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.126.079030