【Blood】固定疗程VenO对比FCR/BR治疗fit初治CLL的III期CRISTALLO研究的主要分析

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慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一线治疗方案包括固定疗程化学免疫治疗、BTK抑制剂（BTKi）持续治疗、BCL-2抑制剂联合奥妥珠单抗（抗CD20抗体）固定疗程治疗、BTKi联合BCL-2抑制剂等。微小残留病阴性（uMRD）是固定疗程CLL治疗后无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的强独立预测因素，既往研究（如CLL14、GAIA-CLL13）已证实VenO能带来高uMRD率，但uMRD尚未作为唯一主要终点在注册研究中使用。

III期CRISTALLO研究纳入fit初治CLL，评估了固定疗程维奈克拉-奥妥珠单抗（VenO）对比FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）/BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）的疗效和安全性，并以uMRD作为唯一主要终点。研究的主要分析结果近日发表于《Blood》。

研究方法

1. 研究设计

国际、多中心、开放标签、随机对照III期试验（CRISTALLO，NCT04285567）。

入组标准：

• 年龄≥18岁

•  需要治疗的初治CLL（iwCLL标准）

• CIRS评分≤6，CrCl≥70 mL/min

• 无del(17p)/TP53突变

• 接受FCR者需≤65岁

随机分组（1:1）：

• VenO组：奥妥珠单抗（C1D1/2、8、15，C2-6 D1）+ 维奈克拉（C1D22开始5周剂量爬坡，C3-12维持400 mg/d）；28天/周期，共12周期

• FCR/BR组：FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）或BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）；28天/周期，共12周期

分层因素：Binet分期、IGHV突变状态、年龄（≤65岁 vs. >65岁）。

2. 研究终点

主要终点：第15个月外周血（PB）uMRD率（<10⁻⁴，NGS检测）

关键次要终点（按层级检验）：

• PFS

• 治疗结束时（EOT）PB uMRD率

• EOT骨髓（BM）uMRD率

探索性终点：更深uMRD cutoff（<10⁻⁵、<10⁻⁶）、MRD动力学模型等。

研究结果

患者基线特征

共随机166例，VenO组80例，FCR/BR组86例（FCR 46例，BR 38例，1例仅接受利妥昔单抗）。

两组基线特征均衡

中位随访时间：31.6个月

治疗完成情况

VenO组：78.8%完成治疗，83.8%完成12周期维奈克拉

FCR/BR组：75.6%完成治疗

主要终点：第15个月PB uMRD率

VenO组：81.3% vs. FCR/BR组：54.7%

差异：26.6%（95% CI: 12.3–40.9），P=0.0004

亚组分析（IGHV突变状态、年龄等）结果一致。

关键次要终点

EOT PB uMRD率：VenO 81.3% vs. FCR/BR 60.5%（P=0.0053）

EOT BM uMRD率：VenO 70.0% vs. FCR/BR 38.4%（P<0.0001）

PFS（首次中期分析，事件数不足）：

• VenO组7例（8.8%）进展/死亡，FCR/BR组13例（15.1%）进展/死亡；HR=0.49（95% CI: 0.2–1.3），P=0.13

• 2年PFS率：95.7% vs. 90.4%

• 因事件数不足，未达统计学显著性

探索性终点

更深uMRD cutoff（第15个月PB）：

• uMRD <10⁻⁵：VenO 76.3% vs. FCR/BR 43.0%

• uMRD <10⁻⁶：VenO 65.0% vs. FCR/BR 25.6%

EOT BM更深uMRD：

• uMRD <10⁻⁵：VenO 58.8% vs. FCR/BR 30.2%

• uMRD <10⁻⁶：VenO 32.5% vs. FCR/BR 15.1%

MRD动力学模型：VenO组EOT MRD水平显著更低（中位数：6.0×10⁻⁸ vs. 3.6×10⁻⁶，P<0.0001）

ORR：VenO 88.8% vs. FCR/BR 79.1%（P=0.1119）

CR/CRi率：VenO 50.0% vs. FCR/BR 32.6%

安全性结果

实验室TLS：VenO组8例（10.4%），均发生在奥妥珠单抗治疗期间，无临床TLS事件。

TLS风险管理：基线高危患者（19例）经奥妥珠单抗减瘤后，无一例在启动维奈克拉时仍为高危，因此无需强制住院。

总结

CRISTALLO研究达到主要终点：VenO在第15个月PB uMRD率显著优于FCR/BR（81.3% vs. 54.7%，P=0.0004）。

VenO在更深uMRD cutoff（<10⁻⁵、<10⁻⁶）上也显著优于FCR/BR，提示其能诱导更深度的疾病清除。

PFS数据尚不成熟，但VenO组事件数更少，趋势有利于VenO。

安全性可控，无新的安全信号，TLS风险经奥妥珠单抗减瘤后有效控制。

强调了奥妥珠单抗减瘤在TLS风险管理中的关键作用，提升了VenO方案的安全性。

本研究首次以uMRD作为唯一主要终点，验证了uMRD作为CLL临床试验替代终点的可行性。

结果与GAIA-CLL13试验一致，进一步证实VenO相较于传统化疗免疫疗法在诱导深度缓解方面的优势。

参考文献

Blood . 2026 Mar 2:blood.2025030630. doi: 10.1182/blood.2025030630.