概述溶瘤病毒在现代抗癌疗法中的作用

溶瘤病毒（OVs）是一类能选择性感染并杀死癌细胞，同时激活免疫系统的病毒，可特异性摧毁恶性细胞并同时激活先天性和适应性免疫系统，正成为肿瘤治疗的重要工具。OVs的优势包括：精准杀伤肿瘤；激活先天与适应性免疫；可基因改造增强疗效；可与免疫疗法联合使用。许多OVs经过基因工程改造，可编码免疫调节因子以增强抗肿瘤免疫反应。近年来，将OVs与其他免疫疗法（如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞）相结合，在癌症治疗中取得了显著进展。

溶瘤病毒的使用历史

早期观察（19世纪末-20世纪中）：偶然发现病毒感染（如流感、水痘、肝炎）有时会导致癌症（尤其是白血病）暂时缓解。

初步实验(1940–1970年代)：开始有意使用病毒（如狂犬病疫苗、腺病毒、埃及101病毒、腮腺炎病毒）治疗癌症，部分观察到肿瘤缩小或消失。

低谷与复兴：随着化疗和放疗兴起，OVs研究因风险（感染、免疫）和局限性减少。基因工程的出现（如1991年Martuza等使用基因改造的HSV-1治疗胶质瘤）标志着现代溶瘤病毒疗法的开始。2015年，T-VEC（改造HSV-1）成为首个获FDA批准的溶瘤病毒药物。

常用的OVs及其特点

OVs的作用机制

直接溶瘤： 病毒在癌细胞内复制，导致细胞裂解，释放子代病毒感染邻近细胞。

诱导免疫原性细胞死亡： 病毒裂解细胞释放肿瘤相关抗原（TAAs）、新抗原、病原体相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs）。

激活抗肿瘤免疫：

• 抗原呈递细胞（APC）捕获并呈递抗原，激活T细胞。

• 病毒感染引发炎症反应，招募并激活自然杀伤（NK）细胞、CD8+ T细胞等。

• 将“冷”肿瘤（免疫细胞稀少）转化为“热”肿瘤（免疫细胞浸润）。

基因改造策略

增强肿瘤选择性：

• 删除病毒在正常细胞中复制必需的基因（如TK、E1B）；

• 使用肿瘤特异性启动子控制病毒基因表达。

增强免疫激活：

• 插入免疫因子基因（如GM-CSF、IL-12、CD40L）；

• 表达共刺激分子（如OX40L、4-1BBL）；

• 编码PD-L1抗体或T细胞激活因子。

增强病毒扩散与穿透力：

• 表达透明质酸酶（如VCN-01）；

• 改造衣壳蛋白以增强肿瘤靶向性。

下一代OVs

VCN-01（腺病毒）：表达透明质酸酶，降解肿瘤基质，促进病毒和药物渗透。

EnAd（腺病毒）：嵌合腺病毒，对上皮癌有强细胞毒性，可静脉注射。

DNX-2440（腺病毒）：表达OX40L，共刺激T细胞，用于脑瘤。

Delytact/G47Δ（疱疹病毒）：日本批准用于治疗胶质母细胞瘤，生存期显著延长。

牛痘病毒 (CPXV)：可武装治疗基因（如FCU1），在肿瘤内激活前体药物。

OVs的给药途径

局部给药（瘤内注射）：病毒浓度高，局部免疫激活强，全身毒性小。仅适用于浅表或可触及肿瘤。

全身给药（静脉注射）：可到达所有肿瘤部位（包括转移灶），但易被抗体中和，被肝脾清除，可能引起全身性副作用。

OVs单药治疗的局限性

肿瘤异质性。

物理屏障（内皮层、细胞外基质）阻碍病毒渗透。

预先存在的抗病毒免疫力（中和抗体）。

免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。

异常的肿瘤血管结构和缺氧/酸性环境。

OVs联合疗法

为克服单药局限性，OVs常与其他疗法联用：

联合放疗或化疗

OVs可增强放疗/化疗的局部效果，并系统性靶向转移灶。

联合免疫检查点抑制剂

• OVs激活免疫，ICIs（如抗PD-1、抗CTLA-4抗体）解除T细胞抑制，协同增效。

• 可将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，提高ICI疗效。

联合CAR-T细胞

挑战： CAR-T在实体瘤中效果有限，因免疫抑制性TME和肿瘤浸润不足。

协同作用：

• OVs可改造TME，使其更有利于CAR-T功能。

• OVs可被设计为表达趋化因子（如CXCL11）吸引CAR-T。

• OVs可强制肿瘤表达CAR靶抗原（如CD19），使CAR-T能攻击原本不表达该抗原的实体瘤。

• OVs可局部表达免疫调节因子（如IL-12、抗PD-L1迷你抗体），增强CAR-T活性并减少全身毒性。

一项VCN-01联合抗mesothelin CAR-T治疗胰腺癌和卵巢癌的I期临床试验（NCT03740256）正在进行中，初步结果显示疾病体积减小。

参考文献

Cells . 2025 Nov 20;14(22):1825. doi: 10.3390/cells14221825.