【盘点】2020年11月5日Blood研究精选

2020-11-10 MedSci原创 MedSci原创

2020年11月5日Blood研究精选

【1】抑制赖氨酸特异性去甲基化酶1A 可实现造血干细胞的体外扩增
 
 
目前,造血干细胞移植仍是多种恶性血液病的唯一治愈方法,但一直都受到细胞供体不足、优质细胞无法充分增殖等问题的限制。近日研究人员发现,抑制表观遗传调控因子赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1A(LSD1)可诱导人脐带血来源的CD34 +细胞快速扩增,并可通过防止分化促进HSC在体外长期繁殖。
 
用LSD1抑制剂处理的细胞的表型和分子特性与用UM171处理的细胞的高度相似,UM171是一种通过未知机制促进HSC扩增的试剂,目前已在临床试验中进行测试。研究人员发现LSD1以及包含染色质重塑复合物CoREST的的其他LSD1成员在UM171处理后迅速多泛素化降解。通过CRISPR/Cas9敲除CoREST的核心成员RCOR1,可导致CD34+细胞扩增,效果类似于LSD1抑制和UM171处理。
 
【2】IL-18、细胞毒性损伤与病毒诱导性超级炎症
 
 
噬血淋巴细胞增多症(HLH)和巨噬细胞活化综合症(MAS)是威胁生命的超炎症综合症,通常分别与基础血液病和风湿病相关。家族性HLH与遗传细胞毒性损害有关,与抗原提呈过多有关。在MAS患者中可特异性的观察到血清白细胞介素(IL)-18极度升高,使其有望成为MAS的治疗靶标,但IL-18如何促进超级炎症仍然未知。
 
在佐剂诱导的MAS模型中,过量的IL-18可促进免疫病理学,但穿孔素缺乏无此效应。为了确定过量的IL-18对病毒诱导性免疫病理的影响,Paul Tsoukas等人用淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV,阿姆斯特朗)感染了Il18转基因(Il18tg)小鼠。在野生型(WT)小鼠中,LCMV感染是自限性的(即可自愈),但Prf1-/-小鼠中,会表现为长期病毒血症和致命的HLH。LCMV感染的Il18-转基因小鼠发生了恶病质和超级炎症,与Prf1-/-小鼠类似,虽然死亡率较低。与Prf1-/-小鼠一样,CD8耗竭或干扰素-γ(IFNg)阻断在很大程度上挽救了免疫病理;与Prf1-/-小鼠不同的是,Il18tg小鼠具有正常的靶细胞杀伤力和病毒RNA/抗原清除力。过量的IL-8会作用于T淋巴细胞放大它们的炎性反应,而不是损害细胞毒性。令人意外的是,穿孔素缺乏加上转基因IL-8产生可引发以CD8 T细胞扩增为特征的自发性的超级炎症,IFNg阻断可改善这种反应。即使是Il18tg;prf1-单倍体小鼠也表现出了超级炎症性特征。
 
【3】新型神经酰胺类似物可抑制体内外病毒相关性淋巴瘤
 
 
原发性渗出性淋巴瘤(PEL)是一种侵袭性的恶性肿瘤,即使在积极化疗的情况下预后也很差,通常伴随人类致癌病毒之一的卡波西肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)感染。目前,PEL尚无特效治疗方法,因此开发新的治疗方法具有重要意义。
 
鞘脂类代谢在决定肿瘤细胞命运中起着重要作用。既往研究已经证明鞘磷脂代谢与KSHV+肿瘤细胞存活有关。为了进一步开展鞘磷脂代谢靶向治疗,经过筛选了一系列新合成的神经酰胺类似物后,研究人员筛选出了具有有效抗PEL活性的化合物。这些化合物通过调节神经酰胺合成或神经酰胺代谢酶,诱导PEL凋亡、细胞周期阻滞和细胞内神经酰胺的产生,并在体内显著抑制肿瘤进展,且无明显毒性。这些新化合物还增加了PEL细胞中病毒裂解基因的表达。此外,转录对比分析还揭示了这些化合物诱导PEL细胞死亡的作用机制,并鉴定了一组新的细胞基因,包括AURKA和CDCA3,受鞘脂代谢调控,对PEL存活必不可少。
 
【4】母体铁调素是胎儿的铁稳态的决定因素
 
 
铁紊乱与不良妊娠结局相关,但我们对维持孕期铁稳态的机制仍知之甚少。在人类和啮齿动物中,铁调节激素铁调素在妊娠母体中会大大降低,这被认为可以确保有足够的铁用于胎盘转移。但胎儿肝脏也产生铁调素,其可能通过控制胎盘铁的出口来调节胎儿的铁代谢。为了确定母体与胚胎铁调素在铁充足或铁超载情况下调控胚胎铁代谢的相对贡献,研究人员建立了母体或胚胎缺乏铁调素的小鼠模型。
 
研究发现,是母体的铁调素,而非胎儿的铁调素,决定了健康妊娠时的胚胎和胎盘的铁代谢。研究人员进一步发现,炎症可抵消妊娠依赖的母体铁调素抑制。为了解析母体铁调素对胚胎铁稳态的必要抑制作用,研究人员通过予以妊娠小鼠铁调素肽类似物来模拟母体铁调素活性的范围。该方法还可帮助研究人员确定单纯母体铁调素过量对妊娠的影响,且没有炎症的混杂影响。结果发现,大剂量的铁调素制剂可导致母体铁限制和贫血、胎盘和胎儿体重降低、胎儿贫血以及增加胎儿的死亡率。低剂量的铁调素制剂不会引起母体贫血,但仍会对胎儿产生不良影响,导致贫血、组织铁缺乏(包括大脑)和体重减少。
 

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  1. 2021-04-30 MedSciZeng

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  2. 2020-11-11 Psycho.Dr Du

    年底了,要开始总结啦~#血液病#

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