早发性结直肠癌同时携带BRCA1/BRCA2/POLE/KRAS致病突变和TMB-H，化疗耐药后获益免疫治疗

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BRCA突变在乳腺癌和卵巢癌中已得到充分证实，并且在结直肠癌（CRC）中也逐渐被认识到，尤其是BRCA1。BRCA1/2双致病性变异在CRC中仍然极为罕见。本文报告一例早发性结直肠癌年轻男性患者，其携带BRCA1、BRCA2和POLE致病性变异，且无个人或家族癌症史。这种突变三联体提示同源重组缺陷与DNA校对功能受损的汇聚，导致超突变表型。本病例可能代表一种新的结直肠癌分子亚型，并强调了在年轻患者中进行NGS胚系检测的重要性，对聚（ADP-核糖）聚合酶和免疫检查点抑制剂治疗具有潜在意义。

背 景

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。过去二十年间，50岁以下人群的发病率持续上升。胚系BRCA1/2突变传统上与乳腺癌和卵巢癌相关，但越来越多地被发现与胃肠道恶性肿瘤相关，包括结直肠癌、胰腺癌、胆道癌和胃癌。POLE校对结构域突变定义了一种罕见的结直肠癌亚型，其特征为超突变表型、高肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星稳定（MSS）以及免疫浸润增加，常见于年轻患者和右侧肿瘤，并可能对免疫治疗有反应。本文报告一例 30 岁男性右侧结肠腺癌患者，携带BRCA1、BRCA2、KRAS和POLE致病性变异，无个人或家族结直肠癌病史——这一罕见组合提示可能存在一种独特的早发性结直肠癌分子亚型，突显了扩展遗传筛查的价值，并引发了对BRCA在结直肠肿瘤发生中作用的思考。

病 例

患者男，30 岁，无显著内外科病史，无一级或二级亲属癌症家族史，因呼吸困难、全身乏力及便鲜血 2 天就诊，此前有 2 周黑便史。患者否认吸烟、饮酒或使用违禁药物，查体及生命体征未见异常。初步检查提示重度缺铁性贫血（血红蛋白 4.5 g/dL，血清铁 19 μg/dL，铁蛋白 <8 ng/mL，铁饱和度3%，总铁结合力624 μg/dL），肾功能正常（肌酐 0.75 mg/dL，肾小球滤过率125 mL/min/1.73 m²），肝功能正常（天冬氨酸氨基转移酶 13 U/L，丙氨酸氨基转移酶9 U/L，碱性磷酸酶85 U/L，总胆红素0.3 mg/dL，白蛋白 3.9 g/dL）。腹部和盆腔CT血管造影显示升结肠壁环周增厚，伴腔内气液平面，无活动性胃肠道出血或其他病灶（图1）。食管胃十二指肠镜检查显示非出血性胃溃疡和慢性十二指肠炎。结肠镜检查发现一 6 cm蕈伞状、溃疡性、部分梗阻的升结肠肿块；活检证实为浸润性中高分化腺癌（图2）。癌胚抗原（CEA）升高至 78.7 ng/mL。影像学及内镜检查结果汇总于表1；CEA水平汇总于表2。

▲图1 腹部CT显示升结肠大部分区域呈肿块样环周增厚，伴肠腔内气液平面

▲图2 结肠镜检查发现升结肠内有一大小约6×0.3cm的肿块，部分阻塞了结肠通畅

▲表1 影像学和内镜检查结果

▲表2 癌胚抗原水平

患者接受了开放性右半结肠切除术及回结肠吻合术。组织病理学显示为伴有黏液成分的中分化腺癌（8.5 cm），肿瘤穿透固有肌层侵犯至脏层腹膜（pT4aN0M0），手术切缘阴性。术后CEA降至 4.7 ng/mL，腹部和盆腔CT显示术后改变及肠梗阻，未见转移性疾病。靶向二代测序检出POLE（p.V411L）、KRAS（p.A146T）、BRCA1（p.E1013*）和BRCA2（p.E97*）致病性变异，高TMB 83 mut/Mb，微卫星稳定；胚系检测排除林奇综合征及其他遗传性突变。肿瘤二代测序提示可能从帕博利珠单抗以及FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗中获益。建议对微卫星稳定、高危T4a期且ctDNA阳性的患者进行辅助卡培他滨联合奥沙利铂治疗，但因持续性右上腹疼痛而延迟启动。就诊后 3 个月，CT显示环形强化的腹腔内液体积聚，无淋巴结肿大（图3），予以引流；培养阴性，未获取细胞学标本，考虑为血清肿或脓肿。经过 2 个周期卡培他滨治疗后，疼痛持续存在。随访超声显示右上腹存在一持续性的实性低回声灶，与之前的积液区域相对应。CT引导下活检证实为转移性腺癌，符合结肠原发来源（表1）。此时，就诊约 5 个月后，CEA升高至 105 ng/mL。

▲图3 腹部计算机断层扫描显示右腹部中部有环状强化液性积聚，大小约为4.3×4.4cm

治疗方案升级为FOLFOX-贝伐珠单抗，共进行 5 个周期，但随访影像显示右上腹肿块（6.2×8.6×7.5 cm）无明显变化，且未见肺转移。鉴于高TMB、POLE突变以及化疗反应不佳，治疗方案转为帕博利珠单抗。随后，CT显示 2 个月内右上腹肿块较前缩小，未见转移性疾病，CEA在 4 个月内恢复正常。患者目前继续接受免疫治疗，不良反应轻微，腹痛显著改善。

讨 论

结直肠癌（CRC）在分子层面具有异质性，主要由涉及腺瘤-癌序列中APC、KRAS和TP53突变的染色体不稳定性驱动，同时还包括错配修复缺陷导致的微卫星不稳定性以及通过表观遗传沉默实现的CpG岛甲基化表型。遗传性综合征，包括林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病和MUTYH相关息肉病，在早发性结直肠癌中占重要比例，并为基因检测提供依据。目前美国国家综合癌症网络指南推荐对所有结直肠癌患者进行林奇综合征普筛，并对高危个体进行多基因胚系检测。

BRCA1/2突变传统上与乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌相关，但越来越多地被发现与结直肠癌相关。2023 年一项荟萃分析显示，BRCA1携带者（比值比[OR] = 1.48）和BRCA2携带者（OR = 1.56）的结直肠癌风险显著增加，合并OR为 1.34。虽然BRCA1/2检测尚未常规纳入结直肠癌检测组合，但在早发性结直肠癌或具有BRCA相关癌症家族史的患者中可能适用。肿瘤测序已在结直肠癌中检出BRCA突变，常与POLE突变共存，后者定义了一种超突变、微卫星稳定、高肿瘤突变负荷的亚型，伴有免疫浸润增加。这些肿瘤通常发生于年轻患者和右侧原发灶，可能对免疫检查点抑制剂有反应。本病例中BRCA1/2与POLE突变共存，很可能代表了这样一种独特的亚型，其依据为化疗失败后对免疫治疗有反应，以及尽管手术切缘阴性且术后即刻影像未见残留肿块，但仍出现同时性病灶。虽然该同时性病灶未进行基因分型，但其出现提示在这种推测的亚型中可能存在其他病灶。这进一步强调了扩大基因检测和制定个体化治疗策略的必要性。

由于BRCA突变的多效性效应，个人或家族检测阳性的患者应接受全面的多器官筛查、遗传咨询以及早期、频繁的结肠镜监测。PARP抑制剂（奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利）在其他BRCA相关癌症中有效，目前正在结直肠癌中进行研究，并在难治性转移性病例中显示出初步前景，提示其在BRCA突变型结直肠癌中可能具有疾病修饰作用。多学科管理和级联检测有助于识别高危亲属并为其提供预防性照护。研究人员已建议患者通知家属进行进一步的遗传评估。

尽管关注度日益增加，但BRCA与结直肠癌关联的证据仍然有限，BRCA介导的同源重组缺陷对结直肠肿瘤发生的贡献尚未完全明确。需要前瞻性研究和统一的指南来阐明BRCA检测在结直肠癌中的价值，并指导个体化的筛查和治疗策略。

参考文献：

Patel, Ravi MD1; Kumar, Ganesh MBBS2; Shah, Yash MD3; Singh Dahiya, Dushyant MD4; Inamdar, Sumant MD3. Aggressive Right-Sided Colon Cancer in a Young Adult: Triple-Whammy Mutations (POLE, KRAS, BRCA1/2) Highlight Emerging Genetic Associations. ACG Case Reports Journal 13(2):e02016, February 2026. | DOI: 10.14309/crj.0000000000002016