Neuron: 重磅！华中农业大学曹罡揭示神经元来源的神经肽Y精准调控外周炎症反应

神经系统与外周免疫系统通过神经递质和细胞因子紧密相连进行双向对话：病理状态下外周免疫细胞可浸润到大脑实质中发挥免疫反应；而神经系统在自身免疫状态下也可以调控免疫反应。

自主神经系统的交感神经和副交感神经分支在调节免疫功能中发挥重要作用。脾脏是最大的免疫器官，直接接受来自交感神经纤维的神经支配，间接接受来自副交感迷走神经的神经支配，这些支配与腹腔神经节（CG）的交感神经元存在突触连接。

2022年2月7日华中农业大学生物医学与健康学院曹罡研究团队在Neuron杂志上揭示了神经肽Y(NPY)精准调控脾脏的炎症反应，充当免疫系统和中枢神经系统的“交互语言”。

图1：病毒示踪实验揭示脾脏的神经纤维输入

研究人员在大鼠脾脏注射逆行示踪病毒后在肾上腺神经节（SrG）和腹腔神经节（CG）存在神经投射，约60%的投射神经元为NPY神经元（图1）。进一步分子实验表明在脂多糖刺激下促进SrG- CG区域的即早基因的表达，神经肽NPY基因表达上调较为明显。此外离体细胞实验也表明脂多糖能够激活SrG- CG区域神经元。这就表明SrG- CG区域NPY神经元投射到脾脏，能够直接感知炎症反应。

图2：病毒沉默NPY后引起脾脏免疫细胞变化

为进一步探究SrG- CG区域NPY是如何感知免疫反应的，研究人员通过病毒干扰技术特异性降低大鼠SrG- CG区域NPY表达后脾脏免疫T细胞数量显着降低、B细胞数量增加。单细胞测序技术发现干扰NPY表达后富集表达的差异性基因主要为T细胞和B细胞上，涉及淋巴细胞激活、迁移和增殖信号通路。

基因测序结果表明NPY的受体NPY1R在B细胞中几乎不表达，在T细胞中表达较少，在巨噬细胞中表达较多。离体细胞实验发现在接受NPY外源性处理后，表达NPY1R的T细胞和巨噬细胞对NPY响应，而B细胞则几乎不响应。这就表明NPY可通过其受体直接作用于脾脏中的免疫细胞。

脂多糖引起的IL-6， TNF-α， IL-1β等炎症因子的表达上调，在敲低大鼠SrG-CG神经元NPY后这些炎症因子表达进一步增加，在切除脾脏神经分支后能够取消这种炎症增强效应。类似的是，在拮抗NPY受体后能够增强脂多糖引起的炎症因子水平的升高。在过表达NPY后这些炎症因子表达降低。

图3：果蝇感染细菌实验

此外，降低NPY表达够大鼠在感染大肠杆菌后的生存率降低，过表达NPY能够提高大鼠感染大肠杆菌的生存率。敲低果蝇中NPY同源的NPF后在感染革兰阴性细菌后死亡率增加。这就表明SrG-CG NPY在细菌引起的炎症反应中发挥保护作用。

类风湿性关节炎 (RA) 和系统性狼疮等自身免疫性疾病患者中的血清中NPY水平明显降低。离体细胞实验发现NPY能够抑制脂多糖刺激引起人来源的淋巴细胞分泌IL-6， TNF-α， IL-1β等炎症因子。在胶原性关节炎动物模型中，降低SrG-CG神经元NPY后加重炎性症状。这些证据更进一步证实NPY在自身免疫性疾病中的免疫调节作用。

总的来说，本文发现免疫反应能够激活SrG-CG 区域NPY神经元通过脾神经分支特异性调节脾脏中的免疫细胞发挥免疫调控作用。

原始出处：

Jinsong Yu， et al. Neuron-derived neuropeptide Y fine-tunes the splenic immune responses. Neuron， February 08，2022. DOI：https：//doi.org/10.1016/j.neuron.2022.01.010