【产麻新谭】硬膜外分娩镇痛与产后抑郁的风险

产后抑郁（PPD）是分娩后母亲常见的一种精神障碍，其症状通常包括失眠、疲劳、情绪波动、易怒、社交退缩，甚至出现自杀念头。患有PPD的母亲往往面临母婴关系不佳和家庭关系紧张的问题，而且PPD还可能对后代的认知、心理和身体发育产生不利影响。全球范围内，PPD的患病率介于3%至35%，在中国则为21.4%，这种差异主要受到地区发展水平、研究设计、文化背景、评估工具和诊断标准等因素的影响。PPD的症状通常在分娩后4-6周内出现，但在临床研究中，观察时间可延长至产后一年。大多数患者会在数周内经历PPD并自然缓解，然而，部分患者的抑郁症状若未经治疗，可能会持续数月甚至数年。

PPD是一种多因素疾病，其生物学方面涉及遗传易感性、激素波动、代谢问题、炎症等，同时心理社会因素也起着重要作用。此外，已有多项研究确认了诸多PPD的风险因素，包括既往抑郁史、产前焦虑、婚姻关系不和谐、负性生活事件以及缺乏社会和经济支持。值得注意的是，分娩并发症，如严重的分娩疼痛，也可能增加PPD的风险。在分娩镇痛方法中，药物镇痛，包括口服镇痛药、吸入、静脉或椎管内麻醉等，能够有效减轻或消除产妇在分娩过程中的疼痛。其中，硬膜外分娩镇痛（LEA）因其卓越的镇痛效果和较少的不良反应而被广泛应用，并且可以根据产妇的需求灵活调整剂量。目前，疼痛与抑郁之间的关联已被广泛认可，但通过LEA缓解分娩疼痛是否能够降低PPD的风险仍存在争议。既往的研究发现，椎管内镇痛与较低的产后6周PPD发生率相关，然而，最近的一项荟萃分析对该结论提出了质疑，认为与对照组相比，分娩镇痛并未显著降低PPD的风险。值得注意的是，大多数既往的研究为观察性试验，不可避免地存在混杂因素，这在一定程度上削弱了证据的强度。

鉴于PPD的高发生率以及其对公共卫生构成的重大挑战，深入研究这一存在争议的问题显得尤为迫切。尽管随机对照试验在方法学上具有一定的局限性，但考虑到产妇享有无痛分娩的权利，本研究仍采用观察性前瞻性队列研究的方法，旨在探讨LEA与PPD之间的相关性，并从社会人口学、心理社会和产科变量等角度探索PPD的预测因素。

孟德尔随机化是一种流行病学研究设计，它通过利用选定的遗传工具变量作为实际暴露的替代指标，借助胚胎形成过程中等位基因的随机分配，以最小偏差评估暴露与结果之间的因果关系。在本研究中，结合基于大规模全基因组关联研究数据的双样本孟德尔随机化分析和前瞻性队列研究，进一步确定LEA与PPD之间的联系。

研究背景

产后抑郁是产妇中常见的精神障碍。尽管疼痛与抑郁之间的关联已被广泛认可，但分娩硬膜外镇痛是否能显著降低产后抑郁的风险仍存在争议。本研究旨在探讨分娩硬膜外镇痛与产后抑郁之间的潜在联系。

研究方法

本项观察性前瞻性研究共纳入146名计划进行阴道分娩的足月头位单胎产妇。根据产妇的意愿，将她们随机分为两组：分娩硬膜外镇痛组和对照组（接受常规护理），每组各73人。研究收集了产妇的社会人口学特征以及围产期相关数据。产后抑郁的诊断标准为产后6周时爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）得分≥13分。本研究采用多变量逻辑回归分析来探讨产后抑郁的危险因素，并通过孟德尔随机化分析在基因水平上为分娩硬膜外镇痛与产后抑郁之间的关联提供支持性证据。为此，研究从英国生物银行（UK Biobank）和FinnGen数据库的公开基因数据集中，识别了与硬膜外或脊髓麻醉以及产后抑郁相关的单核苷酸多态性（SNPs）。

研究结果

本研究共纳入146名产妇，每组各73人。参与者的基线特征按硬膜外分娩镇痛（LEA）使用情况分类，详细信息见表1。在人口统计学和临床特征方面，LEA组与对照组总体相似。然而，接受LEA的产妇产程时间更长，且宫口开全时的数字评分量表（NRS）评分更低。如表1所示，产后6周产后抑郁（PPD）的总体发生率为13%。两组间PPD的发生率差异无统计学意义[LEA组7例（9.6%）与对照组12例（16.4%），P=0.219]。

表1 按人口统计学和围产期特征分布的产妇情况

为了探索与产后6周产后抑郁（PPD）相关的预测因素，本研究对21个变量进行了单变量逻辑回归分析，并筛选出8个潜在相关因素（P<0.10）：产前爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）评分、孕周、初产情况、妊娠期合并症、对收入和婚姻的满意度、硬膜外分娩镇痛（LEA）前以及宫口开全时的数字评分量表（NRS）疼痛评分。单变量分析结果表明，LEA与PPD之间并无显著关联。随后，将所有候选因素纳入多变量逻辑回归模型进行分析。最终结果证实，产前EPDS评分、对收入和婚姻的满意度、LEA前的NRS疼痛评分以及妊娠期合并症均为PPD的独立预测因素（详见表2）。

表2 产后6周PPD的单变量和多变量逻辑分析

孟德尔随机化分析结果显示，无论是分娩硬膜外麻醉（比值比 OR = 0.90，95% 置信区间 CI：0.78–1.05；P=0.18）还是脊髓麻醉（OR = 1.10，95% CI：0.96–1.27；P=0.17）均未显示出能够显著降低产后抑郁风险的潜力（见表3）。

表3 椎管内麻醉对产后抑郁风险的孟德尔随机化分析结果

研究结论

这些结果表明，分娩期间实施硬膜外镇痛对产后抑郁的发生率并无显著影响。

产麻新谭·点评

本项前瞻性队列研究及双样本孟德尔随机化分析旨在探讨硬膜外分娩镇痛（LEA）与产妇产后抑郁（PPD）之间的关系。研究结果表明，在计划进行阴道分娩的足月头位单胎妊娠产妇中，LEA并未显示出对产后6周PPD发展的保护作用。此外，孟德尔随机化分析也未发现椎管内麻醉（LEA和脊髓麻醉）与PPD之间存在因果关系。

本研究的结果与最新的临床研究结果一致，迄今为止最大规模的RCT显示，在硬膜外镇痛组（n = 389）与非硬膜外镇痛组（n = 384，接受其他镇痛措施，包括肌注哌替啶、氧化亚氮和静脉瑞芬太尼）之间，产后6-10周PPD的发生率并无显著差异[调整后风险差（95% CI）= 1.6 (-3.0–6.3%)，P = 0.49]。尽管如此，既往研究发现，椎管内分娩麻醉与产后6周及产后2年PPD风险降低相关。

这些矛盾的结果可能由以下因素导致：

1. 研究设计和背景差异：目前对于PPD的最佳评估时间尚无共识，尽管大多数研究在产后6-8周进行评估，但不同研究的评估时间点从3天到2年不等。此外，爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）的截断值在不同研究中也存在差异。

2. 疼痛管理的复杂性：尽管本研究发现LEA应用前的疼痛评分（NRS）独立影响PPD的发生率，但抑郁的发病机制复杂，疼痛只是众多促成因素之一。产痛以及产前和产后疼痛均与PPD相关。一方面，仅在分娩期间实施椎管内镇痛可能导致围产期整体疼痛控制不足，从而增加PPD风险；另一方面，未接受LEA的产妇接受了其他镇痛措施（如局部麻醉、氧化亚氮、静脉或肌肉注射药物，甚至非药物措施），这可能降低了PPD风险。在本研究中，PCEA泵在宫口开全时停止，并在第三产程结束后恢复使用1小时，这可能导致两组间PPD发生率的差异不显著。此外，选择LEA的产妇可能基于产前焦虑和对产痛的恐惧，而这些因素与产后抑郁症状相关。

镇痛方案的优化：

为了提升产妇的分娩体验，本研究对PCEA泵中的药物配方进行了调整。目前，罗哌卡因与阿片类药物（如芬太尼或舒芬太尼）的组合在LEA中被广泛应用以提供镇痛。然而，阿片类药物存在恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留和呼吸抑制等不良反应。因此，本研究在PCEA泵中使用了具有抗焦虑、镇静和镇痛特性的右美托咪定替代阿片类药物。右美托咪定通过激活突触前和突触后α2-肾上腺素能受体，减少谷氨酸和其他疼痛信号的释放，从而发挥镇痛作用。然而，与预期相反，采用这种改良的用药方案后，PPD的发生率并未显著降低，这可能表明覆盖整个围产期的疼痛缓解在PPD中比用药方案起着更关键的作用。

PPD的独立预测因素：

本研究的多变量逻辑回归分析揭示，产前EPDS评分、对收入和婚姻的满意度以及妊娠期合并症是产妇产后6周PPD的独立预测因素。对收入或婚姻不满意的产妇通常面临生活困难，对未来更加担忧，这表明缺乏家庭和社会支持。本研究中观察到的妊娠期合并症包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血压和甲状腺功能减退症，这些疾病可能加剧产前焦虑并影响产后情绪。

本研究仍存在若干局限性：

1. 样本量和混杂因素：本项前瞻性观察性研究在有限数量的产妇中进行，可能存在未识别的混杂因素。尽管进行了样本量计算，但样本量较小可能导致缺乏显著性。由于未对接受硬膜外麻醉的产妇进行随机化，未来大规模多中心RCT的结果可能有所不同。

2. 评估工具的局限性：尽管EPDS是广泛用于筛查PPD的自评问卷，但PPD筛查的时间点和截断值尚未达成普遍共识。因此，明确诊断应由专业精神科医生确认。

综上所述，本研究的前瞻性观察性研究和双样本孟德尔随机化分析均支持LEA与PPD发生率之间不存在显著关联。此外，产前EPDS评分、对收入和婚姻的满意度、麻醉前的疼痛水平以及妊娠期合并症是产妇产后6周PPD的独立预测因素。未来的研究需要采用更大样本量和优化研究设计，例如多中心、大样本随机对照试验，或在观察性研究中使用倾向评分匹配来减轻术前基线不平衡的影响。此外，未来的研究应采用经过验证的方法评估产妇的精神疾病，并由精神科医生确认PPD的诊断。

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