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【盘点】2018年度J Clin Oncol杂志汇总(八)

2018/12/4 作者:shaosai   来源:MedSci原创 我要评论1
Tags: JCO  

JCO:Birabresib治疗晚期实体肿瘤

Birabresib(MK-8628/OTX015)是一种bromodomain抑制剂,在血液系统肿瘤中具有活性。JCO近期发表了一篇文章,研究Birabresib治疗去势抵抗前列腺癌,睾丸核蛋白中线癌(NMC)和非小细胞肺癌的安全性,有效性和药代动力学。

研究的患者分为两个队列,A队列接受Birabresib每天1次持续治疗,初始剂量为80mg,B队列患者接受Birabresib 100mg连续治疗7天,21天1个周期,采取剂量递增3+3设计。主要的观察指标为剂量限制毒性以及推荐Ⅱ期剂量。46例接受治疗的患者中,26例为去势抵抗前列腺癌,10例NMC,10例非小细胞肺癌。A队列中,19例可评估患者的患者中4例在80mg每天1次时出现剂量限制毒性(3级血小板减少n=3,高胆红素血症n=1),100mg每天1次的3例患者中2例出现剂量限制毒性(2级厌食及恶心,4级血小板减少)。B队列中未出现剂量限制毒性。46例患者中,38例出现治疗相关不良反应(腹泻,恶心,厌食,呕吐,血小板减少)。3例NMC患者出现部分缓解,持续时间1.4到8.4个月。

文章最后认为,Birabresib治疗实体肿瘤患者的Ⅱ期推荐剂量为80mg每天1次,持续给药。Birabresib在NMC患者中观察到临床活性。未来的Birabresib研究需要考虑采取间歇性设计以尽可能缓解慢性给药导致的毒性。


JCO:Osimertinib比化疗有利于改善晚期非小细胞肺癌患者的状态

在评估新的肿瘤治疗策略的总临床获益时,患者报告的结局数据很重要。JCO近期发表了一篇文章,评估接受Osimertinib或化疗治疗的晚期非小细胞肺癌患者报告的症状区别。

患者完成针对疾病特异性症状的EORTC QLQ-LC13问卷以及针对一般肿瘤症状,功能,整体健康状态以及生活质量的EORTC QLC-C30问卷。作者评估了两种治疗方式个体症状出现恶化的时间间隔以及改善比例的区别。基线时,82%-88%的患者完成问卷,30%-70%的患者有个体症状。Osimertinib组与化疗组相比,咳嗽,胸痛以及呼吸困难等症状出现恶化的时间间隔更长。Osimertinib组与化疗组相比,有症状的患者整体健康状态和生活质量改善的比例更高。食欲降低以及虚弱的患者比例也更高。

文章最后认为,Osimertinib组与化疗组相比,主要症状出现恶化的时间间隔更长,患者整体健康状态和生活质量改善的比例更高,说明Osimertinib可以改善患者结局。


JCO:新辅助吉西他滨联合顺铂治疗肌层浸润膀胱癌

新辅助化疗联合根治性膀胱切除是肌层浸润膀胱癌的标准治疗方式。顺铂为基础的剂量密度方案与标志的化疗方案相比有更好的治疗效果,但是理想的新辅助治疗方案仍需进一步探索。JCO近期发表了一篇文章,评估6个周期的新辅助剂量密度吉西他滨联合顺铂(ddGC)治疗肌层浸润膀胱癌患者中的有效性和耐受性。

患者接受每两周接受ddGC(day1 吉西他滨2500mg/m2,day1和2 顺铂35mg/m2)治疗,持续6个周期后进行根治了膀胱切除术。主要的研究终点为病理性降期为非肌层浸润疾病(<pT2N0)的情况。未进行根治性膀胱切除术的患者为无反应患者。治疗前肿瘤进行二代测序以发现化疗敏感性的预测标志。研究最终纳入49例患者。46例可评估的患者中57%降期至<pT2N0。病理缓解与无复发生存和总生存改善有关。19例患者因毒性反应进行剂量调整。67%的患者完成了6个周期治疗。没有患者因为化疗相关毒性反应而未进行根治性膀胱切除术。最常见的治疗相关不良反应为贫血。DNA损伤反应基因改变与化疗敏感性有关。中位随访时间2年,出现DNA损伤反应基因改变的患者无1例出现复发。

文章最后认为,6个周期的ddGC治疗肌层浸润膀胱癌有效且耐受性良好。治疗前肿瘤检测到DNA损伤反应基因改变是预测化疗敏感性,持续缓解和更好的长期生存的有力标志。


JCO:紫杉醇+S-1与顺铂+S-1比较治疗癌腹膜转移患者

腹腔内应用紫杉醇联合系统化疗治疗癌腹膜转移患者具有一定的临床效果。JCO近期发表了一篇文章,验证其在总生存方面与标准化疗相比的优越性。

研究纳入未接受过或接受过短期化疗的胃癌腹膜转移患者。患者随机按2:1分为接受腹腔内和静脉紫杉醇+S-1组(IP;腹腔内紫杉醇20mg/m2联合静脉紫杉醇50mg/m2 day1和day8,day1到day14额外增加S-1 80mg/m2每天,3周一个周期)或S-1+顺铂组(SP;S-1 80mg/m2每天,day1到day21,day8增加顺铂60mg/m2,5周一个周期)。主要的研究终点为总生存情况。次要的研究终点为缓解率,3年总生存率和安全性。研究最终纳入183例患者,164例患者可进行分析。两组间基线水平相近,IP组腹水更多。IP组和SP组中位生存时间分别为17.7个月和15.2个月。调整基线腹水情况进行敏感性分析RR值为0.59.IP组3年总生存率为21.9%,SP组3年总生存率为6.0%。两种方案耐受性均良好。

文章最后认为,该试验未能从统计上证明腹腔内紫杉醇治疗联合系统化疗的优势。但是,探索性分析表明腹腔内紫杉醇治疗胃癌可能具有临床获益。


JCO:PD-1抑制剂治疗合并自身免疫疾病的非小细胞肺癌患者

PD-1抑制剂目前常用于治疗晚期非小细胞肺癌患者,免疫治疗的临床试验往往排除非小细胞肺癌合并自身免疫疾病的患者。因此,PD-1和PD-L1抑制剂在合并自身免疫疾病的非小细胞肺癌患者中的安全性尚未知。JCO近期发表了一篇文章研究这一问题。

研究纳入的非小细胞肺癌患者有自身免疫疾病病史,接受PD-1或PD-L1抑制剂单药治疗。自身免疫疾病包括但不限于:风湿类,神经类,内分泌类及皮肤类等。最终纳入56例患有非小细胞肺癌和自身免疫疾病的患者接受PD-(L)1抑制剂治疗。治疗开始时,18%的患者有自身免疫疾病活动症状,20%的患者接受免疫调节药物治疗。共55%的患者出现自身免疫疾病加重和/或免疫相关不良事件。13例患者出现自身免疫疾病加重,其中4例患者需要系统的类固醇激素治疗。21例患者出现免疫相关不良事件。其中74%为1级或2级,26%为3级或4级,8例患者需要类固醇类激素治疗免疫相关不良事件。8例患者因为免疫相关不良事件中断治疗。免疫治疗总反应率为22%。

文章最后认为,合并自身免疫疾病的非小细胞肺癌患者接受PD-(L)1抑制剂治疗,小部分患者会出现自身免疫疾病恶化。免疫相关不良事件发生率与排除自身免疫疾病患者的临床试验的结果相似。不良事件通常可以控制,不会经常导致永久地终止免疫治疗。


JCO:贝伐珠单抗治疗转移性直肠癌患者的生存预测标记物

患有转移性直肠癌(mCRC)的患者将贝伐珠单抗加入标准化疗中受益有限。然而,患者中有一部分人可能大大受益。这突出表明贝伐珠单抗应答的生物标志物还没有满足临床需求。

此前在CAIRO2临床试验中,研究人员已经证实5q34,17q12和18q11.2-q12.1染色体丢失与贝伐单抗治疗的mCRC患者的无进展生存期(PFS)有显着相关性,在CAIRO试验中未接受贝伐单抗的患者中没有观察到类似相关性。因此,研究人员最近又进行了一项研究,以进一步证明以上的发现。

研究人员从两组接受贝伐单抗作为一线治疗的患者中获取原发性mCRC样品,并进行分析。其为来自欧洲多中心研究Angiopredict(APD)的96份样本,和来自意大利多中心研究MOMA的81份样本。此外,研究人员还分析了来自第三个队列的未接受贝伐单抗的mCRC患者的90个样品。研究人员通过浅全基因组测序,测量了肿瘤活检标本的拷贝数畸变,并与PFS,总生存期(OS)和应答相关联。

研究人员发现,在两个队列中,染色体18q11.2-q12.1的丢失都与接受贝伐单抗治疗后最显着的PFS延长相关(APD:风险比0.54; P = 0.01;;PFS差异65天; MOMA:风险比0.55;P = 0.019;PFS差异,49天)。OS和总体反应率在这两个队列中发现了类似的关联。与CAIRO2队列结合后,这些关联变得显着。未接受贝伐单抗和CAIRO队列的mCRC患者的中位PFS与没有18q11.2-q12.1丢失的APD,MOMA和CAIRO2患者相似。

因此,染色体18q11.2-q12.1的丢失可以预示接受贝伐单抗的患者的PFS延长。该预测价值得到OS和整体回应率的显着增加的证实。


JCO:不幸中的万幸 —— ALK阳性脑转移NSCLC患者耐药后的新选择:Brigatinib

美国FDA于2011年批准克唑替尼治疗具有ALK基因重组的非小细胞肺癌(ALK阳性NSCLC)患者,但这些患者最终都会进展为耐药。并且而由于克唑替尼无法有效穿越血脑屏障,导致CNS是接受克唑替尼治疗后主要的转移部位之一。那么对于克唑替尼治疗失败且伴有脑转移的患者,我们束手无策了吗?别急,新一代ALK-TKI抑制剂Brigatinib来了!

背景

ALK阳性的NSCLC患者通常对克唑替尼治疗较敏感,但这些患者最终都会进展为耐药。大约30% ~40%的ALK阳性NSCLC患者在接受ALK抑制剂治疗之前就已经发生脑转移。另据一项回顾性分析的结果,基线发生脑转移的ALK阳性NSCLC患者,使用克唑替尼治疗后,仍然发生脑部进展的风险高达70%;即使基线无脑转移的患者在接受克唑替尼治疗后,仍有20%的风险会发生脑部进展。二代ALK抑制剂ceritinib和alectinib虽然对克唑替尼治疗耐药后的患者具有一定的疗效,但这些药物在治疗后,最终还是会发生脑部进展。

Brigatinib是最新一代ALK-TKI,于2017年4月美国FDA加速审批通过上市,治疗ALK阳性且克唑替尼治疗进展后的NSCLC患者。在临床前的研究中除了证实针对ALK抗性突变体的广泛活性之外,与克唑替尼相比,Brigatinib还能显着延长ALK依赖性原位脑肿瘤模型中的存活时间并降低肿瘤负荷。

两项正在进行的临床试验包括一项I / II期试验(phI / II)和一项随机II期试验ALTA,均显示了Brigatinib在治疗晚期ALK阳性NSCLC(包括基线脑转移)患者的活性。在phI / II中,Brigatinib在使用或未使用克唑替尼治疗的患者中均有一定的疗效。而后续的随机II期临床试验ALTA研究中评估了phI / II研究的II期部分中的两种剂量的给药方案。之前报道的ALTA试验结果中,Brigatinib在A组(112名患者,每日90mg剂量)中获得51%的客观缓解率(ORR),B组(110名患者,给予7天每天90毫克的导入量,之后每天180毫克的剂量)ORR为55%。独立评审委员会评价的中位无进展生存期(PFS)在A组中为9.2个月,在B组中为16.7个月。在本研究中,对患有ALK阳性NSCLC伴有基线脑转移的患者采用Brigatinib治疗的疗效和安全性的进一步进行探索性分析。

方法

phI / II (NCT01449461),是一项单臂国际多中心临床试验,患有ALK阳性NSCLC患者接受Brigatinib治疗,每日总剂量为90至240mg;ALTA(NCT02094573)是一项随机II期试验,A组患者每日一次接受90 mg剂量治疗;B组中的患者首先以90mg引导7天,然后每天接受180mg剂量。

本研究针对上述两个研究中发生基线脑转移(由独立审查委员会评估)的患者进行了疗效和安全性的分析。终点指标包括颅内ORR、颅内持续缓解时间、颅内PFS(iPFS)。

结果

大多数ALK阳性NSCLC患者有基线脑转移(phI / II试验中有63 % [50/ 79]; ALTA试验中A、B两组分别有71 % [80/ 112] 和66% [73 / 110]),但这些脑转移患者中大多数没有接受过脑部放疗(phI / II试验中有46 % [23 / 50],ALTA试验中A组有40% [32/ 80]; B组有41 % [30 / 73])。除phI / II试验中的4例外,所有患者均接受过克唑替尼治疗。

本研究纳入50名来自phI / II试验和153名ALTA试验基线发生脑转移ALK阳性NSCLC患者。截止2016年5月31日,phI / II试验中有42 % [21/ 50]; ALTA试验中A、B两组分别有53 % [42 / 80] 和55% [40/ 73]接受了Brigatinib治疗。phI / II、ALTA试验A、B两组中位治疗时间分别为21.8月、9.3月和10.5月;中位随访时间分别为24.9月、9.6月和11.0月。

疗效

在可测量的脑转移患者中(10毫米以上),颅内ORR在phI / II试验中为53 %(8/ 15,95 % CI:27 % ~79 %),ALTA试验中A组为46 %(12 / 26,95 % CI:27 % ~ 67 %),B组中为67 %(12 / 18, 95 % CI:41 % ~ 87 %)。颅内ORR在先前未接受放疗或放射后进展的亚组中相似。患者的颅内病变相对于基线的变化情况如图1所示。

在具有任何基线脑转移的患者中,中位颅内无进展生存期(iPFS)phI / II试验为14.6个月(95% CI,12.7~36.8个月)(图2A);ALTA试验A组为 15.6个月(95% CI,9.0~18.3个月);B组为18.4个月(95% CI:12.8个月~未达到)(图2B)。

安全性评价

ALTA研究中治疗发生脑转移患者的安全性评价结果如表1所示,在A、B组由于不良事件导致剂量降低的比例分别为8%(6 / 77)和18%(13 / 73);导致停药3天以上的比例分别为23%(18 / 77)和38%(28 / 73)。

结论

phI / II与ALTA试验中Brigatinib治疗颅内转移的患者均显示出了一定的疗效:颅内客观缓解率高且缓解时间持久。ALTA研究中探索了Brigatinib的两组不同给药方案(的A、B组分别为90mg低剂量组和180mg高剂量治疗组),180mg剂量治疗基线脑转移患者的颅内ORR高达67%,iPFS为18.4月。此外,有3例患者按照90mg剂量治疗时发生进展,后将剂量升高至180mg,患者有明显的CNS获益。虽然样本例数较小,但结合phI / II研究中,对于180mg剂量耐受的患者采用每天240mg剂量进行治疗的结果综合来看,Brigatinib剂量与伴有CNS症状的NSCLC患者的疗效存在一定的正相关关系。

综上,在ALK阳性、基线脑转移NSCLC患者中,Brigatinib显示出明显的颅内缓解和持久的iPFS。并且根据II期临床试验——ALTA研究的结果:180 mg剂量(需进行伴随导入)相对于90mg剂量而言,对于克唑替尼治疗失败的患者颅内治疗效果更佳。因此,下一步的III期临床试验中可重点针对180mg /天的剂量进行研究。


JCO:Ribociclib联合Fulvestrant治疗激素受体阳性,HER2阴性晚期乳腺癌

JCO近期发表了一篇文章,研究Ribociclib联合Fulvestrant治疗激素受体阳性/HER2阴性,未接受过治疗或接受过内分泌治疗的晚期乳腺癌患者的效果。

患者随机按2:1分为Ribociclib联合Fulvestrant或安慰剂联合Fulvestrant。主要的研究终点为无进展生存情况,次要的研究终点包括总生存,总缓解率和安全性。最终有484例患者进入Ribociclib联合Fulvestrant组,242例患者进入安慰剂联合Fulvestrant组。Ribociclib联合Fulvestrant组中位无进展生存显着优于安慰剂联合Fulvestrant组(20.5个月vs12.8个月)。在未接受过治疗的晚期乳腺癌患者以及接受过内分泌治疗的患者中均观察到持续的治疗反应。Ribociclib联合Fulvestrant组总缓解率为40.9%,安慰剂联合Fulvestrant组总缓解率为28.7%。两组中≥10%的患者出现的3级不良反应为中性粒细胞减少和淋巴细胞减少,≥5%的患者出现的4级不良反应为中性粒细胞减少。

文章最后认为,Ribociclib联合Fulvestrant可以作为激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的新的一线或二线治疗选择。


J Clin Oncol:癌症诊断后第1年 患者多为症状所累

2018年4月,发表在《J Clin Oncol》的一项由加拿大科学家进行的患者报告结局的分析,考察了癌症诊断后第1年的症状负担。

目的:癌症患者生活质量的改善需要关注治疗各阶段的症状负担,使用患者报告的结局来实现最佳医疗很关键。至今鲜少有研究考察过早期诊断后的症状,但就在这一时期,症状控制不佳可能很普遍。对新诊断的癌症患者症状负担的时间趋势和风险因素进行综合分析对于指导支持性医疗策略至关重要。

方法:对2007年1月~2014年12月诊断为癌症且至少存活1年的患者进行了一项回顾性观察性研究。在门诊就诊中前瞻性收集的患者报告的埃德蒙顿症状评估系统评分,与省级卫生行政数据相连。研究者根据癌症部位诊断后第1年患者每月报告的中度至重度症状评分,描述患者比例。多变量logistic回归模型用于鉴别中度至重度症状评分的风险因素。

结果:120745例患者中,在诊断后的12个月内共记录到729861个症状评估。对于多数症状,第1月评分增加的几率最高,而恶心直到诊断后6个月才会增加评分增加的几率。多变量分析中,癌症部位、年龄较轻、较高的合并症、女性性别、较低收入和居住在城市与症状负担增加的几率显着更高相关。

结论:所有部位的癌症中,多见中度至重度症状评分。患者在诊断后会立即处于发生多种症状的风险,这强调了在癌症发生发展过程中早期进行支持性治疗的需求。处于较高的中度至重度症状风险的患者亚组需要个体化支持治疗干预。



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所属期刊:J CLIN ONCOL 影响因子:26.303 期刊论坛:进入期刊论坛
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2018/12/4 22:29:41 回复

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