突破传统认知，突变而非扩增！CACNA1A基因突变（c.3451G>A）拓宽进行性小脑共济失调病因

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进行性小脑共济失调是一种具有遗传异质性的神经系统疾病。尽管已知CACNA1A基因突变可引发多种脊髓小脑共济失调，但针对中国人群中导致该病的特定点突变的报道仍然有限。本研究描述了一个中国常染色体显性遗传进行性小脑共济失调家系中发现的新发CACNA1A基因突变。一名 58 岁男性先证者表现出进行性小脑共济失调症状。研究人员对其进行了聚合酶链式反应（PCR）、毛细管凝胶电泳、高通量测序及后续一代测序等遗传学分析。结果显示，该先证者存在CACNA1A基因杂合突变（c.3451G>A），且未伴随CAG三核苷酸重复扩增现象。家族共分离分析表明，其患病姐姐也携带完全相同的突变，支持该突变在该家系中的致病作用。此外，利用DNAMAN软件进行的跨物种序列比对显示，c.3451位点在进化上高度保守。本文报道了首个因CACNA1A基因杂合突变（c.3451G>A）导致进行性小脑共济失调的中国家系。该位点的高度保守性提示其具有关键的功能重要性，且该突变预计会导致氨基酸替换，进而破坏蛋白质功能。本文研究结果拓展了CACNA1A相关疾病的遗传谱，并为进行性共济失调的病因学提供了宝贵的临床和分子见解。

背 景

进行性共济失调是一组由遗传性共济失调（HA）、特发性小脑共济失调和/或多系统萎缩性小脑共济失调引起的神经系统疾病。核苷酸重复序列异常扩增突变，尤其是三核苷酸重复序列异常扩增突变，被认为是遗传性共济失调的主要病因。除含CAG重复序列的基因外，CACNA1A是脊髓小脑共济失调（SCA）中最常见的致病基因，但由CACNA1A突变导致进行性共济失调的报道却十分罕见。本文报道聊城市人民医院收治的 1 例由CACNA1A错义突变导致进行性共济失调的先证者及其家系病例。

病 例

本文报道了来自聊城市阳谷县的一个脊髓小脑共济失调（SCA）家系，该家系共 6 名成员，其中 3 人在世，3 人已故（图1）。第一代的 2 名成员因年老去世，第二代的 2 名成员患病，其中 1 人已故，1 人健康。从先证者（II-6）及其家族成员共 2 人身上采集 5 mL外周血，对先证者进行CAG三核苷酸异常扩增及脊髓小脑共济失调相关基因的二代测序。先证者II-6为 58 岁男性，因行走不稳、言语结巴、头部及肢体不自主运动 2 年，于 2023 年 8 月 7 日就诊。患者两年前首次出现行走不稳症状，步态障碍进行性加重，表现为站立不稳、支撑基底增宽、无法直线行走。此外，患者还存在轻度构音障碍、言语结巴，并逐渐出现手足徐动样动作、阵发性点头及斜颈。患者症状呈持续进展性。其已故母亲生前有类似症状，但未接受治疗；其姐姐也有类似症状。神经系统检查显示：高级皮质功能正常，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，无眼球震颤，眼球活动正常。双侧鼻唇沟对称，舌居中。言语不流利，存在构音障碍。四肢肌力、肌张力正常，头部、上肢及下肢均受累。四肢腱反射正常。罗姆伯格试验阳性，提示本体感觉或前庭功能受损，表现为患者双脚并拢、双眼闭合站立时出现明显摇晃或不稳。蹒跚步态、指鼻试验不稳不准、快速轮替动作笨拙，以上症状在上肢左侧尤为明显；跟膝胫试验不稳不准则在下肢左侧表现突出。双侧病理征未引出。脑部影像学检查显示，脑桥、中脑或小脑未见明显萎缩（图2）。先证者的姐姐（图1，II-3）现年 75 岁，30 岁时出现舌头发硬症状。随后在 55 岁时，她出现步态不稳、间歇性点头、进行性手足徐动样动作、阵发性斜颈、间歇性向上、向左及向右凝视、不自主张口、鼓腮、吹哨、耸肩、吞咽困难及言语含糊不清。症状逐渐加重，直至无法站立或行走。近两年来，其记忆力、执行能力及计算能力出现下降。先证者的母亲在 50 岁时出现不自主运动及吟诗样言语，病情进行性加重，直至无法行走，最终于 63 岁去世。

▲图1 患者家系图

▲图2 先证者的脑部MRI检查未见小脑明显萎缩

为明确诊断并排除其他病因，研究人员进行了系统评估。结合患者病史、实验室检查结果及神经影像学资料，排除了炎症性、血管性或中毒性小脑疾病等获得性病因。随后启动遗传学分析。对先证者遗传性共济失调（HA）相关基因的分析显示：脊髓小脑共济失调1型（SCA1）的ATXN1基因CAG拷贝数分别为 26 和 30；脊髓小脑共济失调2型（SCA2）的ATXN2基因CAG拷贝数均为 22；脊髓小脑共济失调3型（SCA3）的ATXN3基因CAG拷贝数分别为 14 和 29（图3）。上述各基因的等位基因CAG重复次数均在正常范围内。对先证者进行了高通量测序，平均测序深度为 183.38×，目标区域覆盖率为 99.33%，覆盖深度大于20×的目标区域占比为 98.92%。对遗传性共济失调相关基因的高通量测序（表1）发现，CACNA1A基因存在杂合错义突变（NM_001127222.2: c.3451G>A，p.Gly1151Ser）。对先证者及其家族成员的该突变位点进行了初测，并对家族内的临床表现与CACNA1A突变情况进行了统计分析（表2）。检测发现，家系成员II-3的遗传性共济失调相关基因在同一位点存在突变，而健康成员II-5未检测到该突变（图4）。针对该突变位点，利用DNAMAN序列保守性分析工具，对p.367G位点在多物种间的保守性进行了分析（图5）。

▲图3 毛细管凝胶电泳

▲图4 致病性CACNA1A突变位点变异 (c.3451G>A: p.Gly1151Ser)的Sanger测序

▲图5 该基因在多个物种间的核苷酸序列比对

▲表1 基因panel

▲表2 进行性共济失调家族成员的临床表现和CACNA1A基因突变

讨 论

据研究人员所知，这是首次报道CACNA1A基因（c.3451G>A）变异与中国人群中常染色体显性遗传进行性共济失调表型相关，从而拓展了CACNA1A相关疾病的致病谱。为验证这一结论，研究人员以“CACNA1A”“c.3451G>A”“p.Gly1151Ser”“进行性共济失调”和“中国人群”为关键词，对PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）等主要数据库进行了全面文献回顾。结果证实，尽管该突变在人群频率数据库（如gnomAD）中已有收录，但此前尚无针对中国患者或家系的病例报道或研究描述其与疾病的关联。

先证者为 58 岁男性，56 岁起病，核心症状包括进行性步态共济失调、构音障碍及不自主运动。磁共振成像（MRI）显示小脑沟略增宽，但增宽程度未达到小脑萎缩的影像学诊断标准。遗传学分析证实，先证者及其患病姐姐均存在该突变，而健康家族成员未检测到该突变。疾病在家族中垂直传递，且CACNA1A突变与患病状态共分离，证实该家系的进行性共济失调为常染色体显性遗传性疾病。

CACNA1A突变的经典临床谱包括发作性共济失调2型（EA2，MIM#108500）、家族性偏瘫型偏头痛1型（FHM1，MIM#141500）和脊髓小脑共济失调6型（SCA6，MIM#183086）。本研究先证者的表型以慢性进展为特征，无眩晕或偏头痛发作，与EA2和FHM1标志性的发作性特点明显不同，可有效排除这两种诊断。其临床特征，尤其是进行性步态和肢体共济失调、构音障碍，与SCA6更为相符。本报道的主要创新点在于，首次将p.Gly1151Ser突变与MRI无小脑萎缩的进行性共济失调表型相关联。这与多数导致进行性共济失调的CACNA1A错义突变（如p.R1668W、p.C256F、p.R1346Q和p.R583Q）形成对比，这些突变常以小脑萎缩为公认标志，且多在疾病早期出现。Tonelli等人的研究也曾报道 1 例无小脑萎缩的早发型SCA病例，支持这种影像学表型虽罕见，但属于CACNA1A疾病谱的一部分。这一对比凸显了表型的异质性，提示c.3451G>A（p.Gly1151Ser）突变可能与独特的病理生理过程相关，在疾病初始阶段未影响小脑体积。

这一影像学特征具有重要意义：首先，可能表明患者处于疾病极早期阶段，尚未出现宏观结构改变；其次，或许更具启发性的是，p.Gly1151Ser突变可能以特定方式影响通道功能，主要干扰神经元生理活动和小脑环路动力学，而未触发或尚未触发显著的神经元丢失，提示存在潜在的独特病理生理通路。

CACNA1A在中枢神经系统广泛表达，在小脑浦肯野细胞及其轴突终末中尤为丰富，其高表达是动作电位与神经递质释放偶联的基础。CACNA1A致病性突变通常导致Cav2.1通道功能丧失（主要与EA2相关）或功能获得（与FHM1或SCA6相关）。CACNA1A基因编码主要跨膜神经元（P/Q型）电压门控钙通道的孔道形成亚基，每个亚基包含4个结构域（重复单元），每个结构域由6个跨膜片段（S1-S6）组成，片段间由细胞内环连接。S4跨膜α螺旋作为主要电压传感器，其螺旋一侧排列着 5-6 个带正电荷的残基。S1-S3片段形成水性通道，通过与S2上保守的负电荷、极性和疏水残基以及S3上恒定的天冬氨酸形成的“电荷转移中心”相互作用，协助S4螺旋在膜电场中移位。传导孔道由S5和S6螺旋构成，连接S5和S6的细胞外环P-loop在 4 个重复单元中各含一个高度保守的谷氨酸残基，这 4 个谷氨酸共同构成离子选择性过滤器。

本文研究发现，p.Gly1151Ser突变位于Cav2.1（P/Q型）钙通道的高度保守区域。CACNA1A编码蛋白第1151位甘氨酸被丝氨酸替代（p.Gly1151Ser），可能影响电压门控P/Q型钙通道α1亚基（Cav2.1）的功能。甘氨酸被丝氨酸替代，可能通过空间位阻和改变选择性过滤器内的静电环境，影响钙离子通透性，符合功能丧失机制。这种通道功能异常预计会触发病理级联反应：导致平行纤维-浦肯野细胞突触前谷氨酸释放缺陷，破坏突触后长时程抑制（LTD），最终导致小脑深部核团去抑制，这是共济失调的共同最终通路。不同类型的氨基酸替换及其保守程度的差异，仅能部分解释患者临床表现的不同。综上所述，仅根据氨基酸替换类型或其在通道中的位置，难以预测这一新突变的致病机制。

关于治疗意义，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺是发作性共济失调2型（EA2）的公认预防性治疗药物，可有效降低共济失调发作的频率和严重程度。T型钙通道阻滞剂氟桂利嗪也被证实对部分EA2患者有益，尤其能减少发作频率。针对本文患者出现的锥体外系症状（如肌张力障碍），可考虑使用左旋多巴、苯海索（安坦）等药物。先证者的姐姐长期坚持用药方案：服用美多芭（含 200 毫克左旋多巴和 50 毫克苄丝肼），1 片/次、2 次/日，持续 8 年；同时服用苯海索 2 毫克/次、1 次/日，持续 6 年。这种药物治疗仅能短暂改善肌张力障碍症状。尽管相关证据多为个案报道，但已有多篇文献记录了CACNA1A相关及其他合并肌张力障碍的小脑共济失调患者经治疗后症状改善的情况。本文患者姐姐所获得的短暂疗效与这些文献报道一致。新兴药物4-氨基吡啶也显示出改善相关疾病共济失调症状的潜力。

CACNA1A相关疾病的精准医疗仍是一个活跃的研究领域，目前的研究主要聚焦于三种策略方向：第一种是基因靶向策略，作为疾病修饰性干预手段，旨在沉默或降低各特定亚型致病突变基因的表达；第二种策略是通路靶向药物治疗，针对与蛋白稳态失衡相关的疾病通路异常进行干预；第三种策略是探索细胞疗法，近年来干细胞技术的进展为这一领域注入了新活力，为神经退行性疾病的治疗提供了新方向。尽管这些进展前景广阔，但仍需进一步深入研究，以开发出疗效更显著、副作用更少的治疗方案。

综上所述，本文发现了一个与进行性共济失调相关的CACNA1A新发突变，拓展了CACNA1A相关疾病的遗传和表型谱。患者无小脑萎缩的影像学表现，挑战了此类疾病传统的影像学诊断范式，同时强调了即使缺乏典型影像学表现，对进行性共济失调患者进行基因检测的重要性。这一发现为未来研究基因型-表型相关性，以及CACNA1A功能障碍导致疾病的多种机制提供了宝贵线索。

参考文献：

Chen, W., Liang, Y., Song, Z. et al. Progressive ataxia caused by mutation of CACNA1A (c.3451G > A): a case report. Egypt J Med Hum Genet 26, 184 (2025). https://doi.org/10.1186/s43042-025-00812-6