Circulation:改变鞘脂代谢可减轻心肌梗死后的心肌细胞死亡和炎症反应

2020-05-02 QQY MedSci原创

鞘磷脂最近已成为心肌梗死(MI)后复发和死亡的生物标志物。几组研究表明,在急性心肌梗死期间,哺乳动物心脏组织中神经酰胺水平的升高与左心室细胞死亡率升高和心功能恶化有关。神经酰胺酶是唯一已知的水解促凋亡

鞘磷脂最近已成为心肌梗死(MI)后复发和死亡的生物标志物。几组研究表明,在急性心肌梗死期间,哺乳动物心脏组织中神经酰胺水平的升高与左心室细胞死亡率升高和心功能恶化有关。神经酰胺酶是唯一已知的水解促凋亡神经酰胺的酶,它产生鞘氨醇,然后被鞘氨醇激酶磷酸化,产生生存分子鞘氨醇-1-磷酸。Hadas等人假设酸性神经酰胺酶(AC)的过度表达将抵消神经酰胺升高的负面影响,促进细胞存活,从而提供心肌梗死后的心脏保护。

研究人员进行了转录、鞘脂和蛋白质分析,以评估心肌梗死后的鞘脂代谢和信号转导。此外,研究人员还研究了缺氧或心肌梗死后通过AC功能的丢失(化学抑制剂)或增加(修饰的mRNA[modRNA])来改变神经酰胺代谢的效果。

结果显示,心肌梗死后24小时,参与从头合成神经酰胺的几个基因表达上调,神经酰胺(C16、C20、C20:1和C24)水平显著升高。缺氧或心肌梗死后AC抑制可导致AC活性降低和细胞死亡增多。相反,通过AC modRNA处理增强AC活性可提高缺氧或心肌梗死后的细胞存活率。心肌梗死后28天,用AC modRNA处理的小鼠的心功能明显好于对照组小鼠,存活时间更长,瘢痕更小。研究人员将心肌梗死后的心功能改善归因于神经酰胺水平的降低,细胞死亡率的降低,以及左心室免疫细胞群体组成的变化,表现为促炎性有害中性粒细胞的丰度降低。

总而言之,本研究结果表明,通过AC过表达瞬时改变鞘脂代谢可充分且必要的诱导心肌梗死后的心脏保护,突出了AC modRNA在缺血性心脏病中的治疗潜力。

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