“绘”解读真报告丨甲状腺癌检出BRAF融合变异，如何指导碘抵抗与精准治疗？

甲状腺癌是全球发病率增速最快的肿瘤，同时也是内分泌系统中发病率最高的恶性肿瘤。随着分子生物学研究的不断深入，多基因检测已成为指南强烈推荐的甲状腺癌临床指导与患者管理主流手段，其中BRAF基因更是检测的核心。

除了临床高度关注的高频V600E突变及邻近的T599、V600、K601位点外，相对罕见、易被忽视的BRAF融合变异同样值得高度关注！

一、检测基本信息与报告结果

近期，一位年龄50多岁的女性，甲状腺左叶及峡部病理确诊为“甲状腺乳头状癌”，术后组织标本送检我司，检测“甲状腺癌58基因检测”项目，用于指导治疗和遗传性评估等。

图1 患者病理报告

经检测分析，报告检出EZR-BRAF融合，具体为EZR基因的12号外显子与BRAF基因的10号外显子发生融合，进而形成融合蛋白。同时，未检出遗传性基因突变，提示遗传风险较低。

图2 患者检测结果

图3 IGV视图直观证实检测准确性

二、甲状腺癌BRAF融合尚属罕见，辅助碘难治性评估

结合调研数据，TCGA研究在484例甲状腺乳头状癌（PTC）人群中发现，约15.3%（74/448）的患者携带基因融合类型变异，而BRAF融合仅占2.7%（13/484），其他以RET融合最为常见（6.8%）^[2]。

病理亚型上，PTC属于DTC（分化型甲状腺癌）的一种。DTC通常预后良好，绝大多数DTC患者通过手术、¹³¹I（碘-131）治疗及甲状腺激素抑制治疗即可获得长期生存。然而，仍有5%—10%的患者为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），且部分患者伴随远处转移，此类患者的中位生存期明显缩短，系统治疗成为临床关注的重点^[3]。

在分子层面上，《甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识》指出，BRAF突变患者易出现碘抵抗，同时应用放射性碘剂量显著高于BRAF野生型患者。BRAF突变与复发性甲状腺癌的碘抵抗息息相关，它主要下调碘代谢相关基因^[4]。《放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南（2024版）》提到，RAIR-DTC与肿瘤去分化有关，第5版WHO甲状腺肿瘤分类结合肿瘤形态特征、突变和转录组学特征，提出RAS样和BRAF样肿瘤，BRAF样肿瘤比RAS样肿瘤更易去分化，因而与RAIR更相关；包括本案例患者检出的BRAF融合，以及BRAF V600E、RET变异等都属于BRAF样基因异常，提示碘难治性^[5]。

图4 分子检测对RDIR-DTC的预测与判断

《甲状腺癌术后病理诊断专家共识（2025版）》指出，甲状腺癌分子分型与肿瘤良恶性诊断和复发风险分层显著相关。甲状腺滤泡上皮源性肿瘤分为RAS样和BARF样肿瘤，RAS样肿瘤通常有包膜或界限清楚、以滤泡结构为主，多数表现为RAS样基因异常而缺乏BRAF样基因异常[6]。WHO指南提到，BRAF样肿瘤通常具有乳头状结构、典型PTC细胞核特征；多数为浸润性，但也可呈膨胀性生长或为囊性。其肿瘤细胞核重叠，毛玻璃样，可见核沟、核内假包涵体，称为BRAF样核^[7]。

图5 摘自《第5版WHO甲状腺滤泡源性肿瘤分类解读》

指南也建议对DTC，尤其是高级别DTC、低分化癌患者，常规进行BRAF、RAS、RET、TERT、TP53等分子检测以指导RAIR的预判及后续治疗。此外，还提到，RAIR可能是多基因改变、多种信号通路激活共同作用的结果，涉及基因转录、表观遗传学、转录后修饰等多种机制^[5]。

NCCN指南则明确建议对于存在结构性持续/复发性的局部区域或远处转移性放射性碘难治性甲状腺癌患者，开展体细胞检测以明确可靶向突变（包括ALK、NTRK、BRAF、RET基因融合），以及错配修复缺陷（dMMR）、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）。

图6 摘自NCCN Guidelines Version 1.2025 Thyroid Carcinoma

三、甲状腺癌BRAF融合，带来精准治疗探索策略

《CSCO滤泡上皮来源甲状腺癌诊疗指南》2025版推荐通过基因检测，分别用于甲状腺癌辅助病理诊断，复发风险分层以及靶向治疗指导，并明确，常用分子检测平台主要包括PCR和二代基因测序(NGS)。可根据分子标志物的具体类型和各分子实验室具体运行情况选择合适的分子检测平台。推荐结合形态、临床生物学行为分析相应基因异常。如发现形态和临床生物学行为提示高度恶性、PCR检测为野生型的病例，应查阅相应基因检测位点，决策是否需要通过NGS进行高通量分子检测，以寻找相应治疗点。而本次患者检出的BRAF融合变异，属于罕见变异，往往需要通过NGS方法学才能精准检出。

图7 摘自《CSCO滤泡上皮来源甲状腺癌诊疗指南》2025版^[8]

肿瘤BRAF融合突变尚属罕见，NCCN黑色素瘤指南推荐了曲美替尼等靶向药物，但甲状腺癌NCCN/CSCO指南尚未明确药物治疗方案。《2025版美国甲状腺学会成人分化型甲状腺癌管理指南》也提到，在执行RAIR-DTC患者的靶向治疗中，不仅要注意根据基因分型精确选择靶向药物，同时也要注意同一基因位点不同突变类型也可能有不同的治疗策略（图8）^[9]。NCCN甲状腺癌临床实践指南在系统用药中，针对BRAF V600E突变进展的患者，推荐了达拉非尼/曲美替尼的治疗方案；另外还提到，若尚无可用的临床试验或其他全身治疗方案（化疗已被证实疗效甚微），则需对患者考量的后续方案，若BRAF阳性，考虑达拉非尼或维莫非尼（图9）。

图8 摘自《2025版美国甲状腺学会成人分化型甲状腺癌管理指南》解读：基因分型指导下甲状腺癌的精准诊疗模式

图9 NCCN指南推荐内容

此外，获FDA批准用于复发或难治性BRAF阳性儿童低级别胶质瘤的新药Tovorafenib（DAY101），也为治疗带来了新的希望。

值得说明的是，在2025年ATA会议上，Plixorafenib治疗甲状腺癌的1/2a期临床试验数据（NCT05503797）惊艳亮相，大会公布21例甲状腺癌（16例PTC、5例ATC）接受plixorafenib治疗数据，BRAF V600突变（MAPK抑制剂初治）：中位无进展生存期（mPFS）63.9个月，临床获益率（CBR）85.7%，4例PTC患者治疗超5年，最长达8.3年；4例ATC患者mPFS 16.1个月，1例部分缓解（PR）持续17.8个月。既往经MAPK及BRAF抑制治疗者：CBR33.3%，均达疾病稳定。其中，BRAF融合患者明确获益：3例PTC中1例PR持续12.9个月（治疗时长25个月，研究后继续治疗）；1例ATC达疾病稳定，Plixorafenib为这类BRAF融合的患者以及本案例患者提供了新的靶向治疗方向^[10]。

图10 摘自FORE Biotherapeutics官网^[11]

图11 2025 ATA会议摘要原文

本例患者行甲状腺癌58基因检测，检出罕见BRAF融合变异，不仅为治疗决策与遗传性评估提供关键依据，更提示临床选择甲状腺癌基因检测项目时，需重视罕见变异的覆盖，检测产品的选择尤为重要。

参考文献：

[1]Lin DI, Huang RSP, Ladas I, et al. Precision needle-punch tumor enrichment from paraffin blocks improves the detection of clinically actionable genomic alterations and biomarkers. Front Oncol. 2024;14:1328512. Published 2024 Feb 20. doi:10.3389/fonc.2024.1328512

[2]Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell. 2014 Oct 23;159(3):676-90.

[3].杨舒雯, 季冬梅, 王宇. 晚期分化型甲状腺癌系统治疗的10年演进：2015与2025年版ATA指南对比分析[J]. 中国癌症杂志, 2025, 35(10): 935-940.

[4]罗定远,廖健伟.甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识(2020版)[J].中华普通外科学文献：电子版, 2020, 14(3):8.DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2020.03.001.

[5]中国临床肿瘤学会核医学专家委员会,中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会,中华医学会核医学分会,等.放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南(2024版)[J].中华核医学与分子影像杂志, 2024, 44(06):359-372.DOI:10.3760/cma.j.cn321828-20240125-00034.

[6]中华医学会病理学分会, and 国家病理质控中心. "甲状腺癌术后病理诊断专家共识(2025版)." #i{中华病理学杂志} 54.07(2025):710-717.

[7]Liu ZY, Liu SY, Wang XP, Zhang LK, Kakudo DJY. [Interpretation of the 5th edition WHO classification of follicular cell derived thyroid tumors]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2023 Jan 8;52(1):7-12. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn12151-20220707-00585. PMID: 36617899.

[8]《CSCO滤泡上皮来源甲状腺癌诊疗指南2025版》

[9]王 昊,梁 军.《2025版美国甲状腺学会成人分化型甲状腺 癌管理指南》解读: 基因分型指导下甲状腺癌 的精准诊疗模式[J].China Oncology, 2025, 35(9).DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.09.003.

[10]https://www.businesswire.com/news/home/20250912908699/en/FORE-Biotherapeutics-Presents-Phase-12a-Plixorafenib-Data-Demonstrating-Prolonged-Duration-of-Effect-in-BRAF-Altered-Thyroid-Cancers-at-American-Thyroid-Association-2025-Annual-Meeting

[11]Rodriguez E, Jauli F, de la Fuente NK, et al. Clinical Activity and Safety of Novel BRAF Inhibitor (BRAFi) Plixorafenib (FORE8394; PLX8394) in Advanced Thyroid Cancers (TC) Harboring BRAF Alterations [Poster]. Presented at: American Thyroid Association 2025 Annual Meeting; Poster 300, Clinical Friday Afternoon Poster Session 4 - Clinical Thyroid Diseases & Cancer. 2025.