Blood:CD19-CAR-T细胞的内源性TCR表达的去留?

2020-06-07 QQY MedSci原创

抗CD19-CAR表达的CRISPR/Cas9介导的T细胞受体敲除使allo-CAR-T细胞治疗成为可能;内源性TCR和CD19-CAR的共表达延长了T细胞的体内持久性。

抗CD19嵌合抗原受体(CAR) T细胞在B前体急性淋巴细胞白血病(ALL)中表现出显著的抗白血病活性。异体的、HLA不匹配的现成的第三代捐赠者可能提供了对效应细胞的理想适应度,但有发生移植物抗宿主病(GVHD)的风险。敲除CD19-CAR-T细胞的内源性T细胞受体(TCR)可能是一个有前途的解决方案。

在本研究中,研究人员在原代T细胞中,结合含有4-1BB共刺激结构域的二代逆转录病毒CAR转导,用CRISPR/Cas9介导敲除了TCRb链。

经上述处理,研究人员得到了高功能的TCR-KO-CAR-T细胞群,这些细胞具有强烈的活化(CD25、IFN-小鼠血清)、增殖和对CD19靶点识别的特异性杀伤。TCR-KO-CAR-T细胞具有中心记忆和效应记忆T细胞的平衡表型。与表达TCR的T细胞相比,敲除T细胞内源性TCR强烈地减弱了异体反应性。在一个ALL患儿的异种移植物模型中,TCR-KO-CAR-T细胞明确地控制了CD19+白血病负担,提高了移植小细胞的体内存活率。

但内源性TCR和CAR的共表达可使T细胞获得优异的持久性,并显著延长了白血病的体内控制时间,这一点在第二个使用NALM6白血病细胞的体内模型中得到了证实。上述结果提示内源性TCR对反应寿命具有重要作用。

总而言之,用CRISPR/Cas9介导的TCR KO的抗CD19 CAR T细胞是非匹配的第三方过继T细胞移植的极具潜力的选择,在无异体反应的情况下具有很高的抗白血病功能,但有内源性TCR表达时的体内反应持久性更好。

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