袁芃教授：晚期三阴性乳腺癌内科治疗进展（一）
2018-04-28 袁芃 ioncology
乳腺癌是女性最常见的肿瘤，在中国约占女性所有肿瘤发病率的15%。根据乳腺癌分子分型，三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌病理类型的12～17%。
乳腺癌是女性最常见的肿瘤，在中国约占女性所有肿瘤发病率的15%。根据乳腺癌分子分型，三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌病理类型的12～17%。
与其他类型的乳腺癌相比，TNBC更容易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移，且晚期TNBC会更快出现耐药，复发后的生存期也更短，中位生存期约为9.6个月。晚期TNBC的传统内科治疗为化疗，2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于胚系BRCA1/2阳性HER2阴性乳腺癌的二线及以上治疗。
化疗
化疗是转移性TNBC治疗的基石，2017v1版CSCO乳腺癌指南推荐的治疗方案包括单药紫杉醇（T）、卡培他滨（X）、吉西他滨（G）、铂类（P）等，以及联合方案GT、GP、XT、XP等。JHQG研究显示，对于蒽环类治疗后复发的患者，GT方案相对于紫杉醇单药，显着延长OS（HR=0.82，P=0.0489）和TTP（HR=0.70，P=0.0002）。
随后的CBCSG006研究中，GP方案相对于GT方案，ORR（67.9%对比50.4%）和PFS（HR=0.692，P=0.009）均有获益。维持治疗（指接受规范的一线化疗后达到疾病控制的患者，通过延长药物治疗时间，控制肿瘤进展，达到改善生活质量，提高无进展生存的目的）概念的提出，使针对化疗的研究又有了新的方向。
研究表明，与其他方案相比，卡培他滨单药维持治疗可显着改善PFS（14.1个月对比11.4个月），且单药口服便利，改善患者生活质量。在KCSG-BR0702研究中，GT维持治疗相对于观察组，PFS（HR=0.73，P=0.026）和OS（HR=0.65，P=0.048）都显着提高。
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂
BRCA1/2是两种抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞增殖、DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。拥有这个基因突变的家族倾向于具有高乳腺癌发生率。约有70%的BRCA1突变的乳腺癌患者都是TNBC，同时，在所有的TNBC患者中，约有20%的患者可检测到BRCA1突变。
BRCA1/2突变的患者对铂类更加敏感。在TNT研究中，卡铂治疗BCRA1/2突变患者的ORR显着优于多西他赛（68.0%对比33.3%），而在无BRCA1/2突变的患者中，ORR相近（28.1%对比36.6%）。
DNA修复对抵御癌症是非常重要的功能、存在多种信号通路，当两个非致死基因突变单独发生时，细胞并不发生损伤或死亡；而两个非致死基因突变同时发生时，就可以引起细胞死亡，即存在杀死效应。PARP(poly ADP-ribose polymerase)是DNA修复酶，在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。当BRCA1/2突变单独发生时，不能引起细胞死亡，而若同时使用PARP抑制剂，则可杀死肿瘤细胞。
目前有多种PARP抑制剂都在进行针对乳腺癌的临床研究（见下表），其中奥拉帕利已于2018年1月被FDA批准用于胚系BRCA1/2阳性HER2阴性乳腺癌的二线及以上治疗。在OlympiAD研究中，与医生选择的化疗方案（卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨）相比，奥拉帕利（300mg，每日两次）显着改善患者的PFS（7.0个月对比4.2个月，HR=0.58，P=0.0009）。奥拉帕利组的3级及以上不良事件相对于对照组更低，分别是36.6%和50.5%，主要的3级及以上不良事件是贫血，发生率也只有16/205。
Talazoparib是一种强效的PARP抑制剂，在Ⅱ期ABRAZO研究中，队列1入组的患者为最后一次含铂治疗后PR或CR并且至疾病进展超过8周，队列2入组的患者为3线或以上治疗，且既往不含铂方案治疗，两组患者的ORR分别为21%和37%。3级及以上不良事件主要为贫血，两组分别为33.3%和37.1%。
随后的Ⅲ期EMBRACA研究中，入组了HER2阴性转移性乳腺癌患者，包括TNBC和HR+患者。Talazoprib相对医生选择治疗方案，全人群的PFS显着获益（8.6个月对比5.6个月，HR=0.54，P＜0.0001），但中期OS分析没有统计学差异。其他在研的PARP抑制剂中，Niraparib和Veliparib也已进入三期临床阶段。
抗体-药物偶联物
抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。目前在研的3个用于TNBC的ADC有Sacituzumab govitecan（IMMU-132，靶点为Trop2），Glembatumumab vedotin（CDX-011，靶点为gpNMB）和Ladiratuzumab Vedotin（SGN-LIV1A，靶点为LIV-1）。
在IMMU-132用于TNBC的Ⅰ/Ⅱ期研究中，ORR达到34%，CBR为45%，mPFS为5.5个月，mOS为12.7个月，Ⅲ期研究ASCENT也已开展（NCT02574455）。CDX-011的单药ORR为37%，Ⅲ期METRIC试验正在进行。SGN-LIV1A在Ⅰ/Ⅱ期研究中，ORR也达到30%。总体来说，三个ADC都很有潜力改善mTNBC的治疗现状。
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