【话险危夷】定量瞳孔测量法作为检测轻度创伤性脑损伤细微神经功能损伤的敏感生物标志物的研究

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目的：轻度创伤性脑损伤每年在全球约有5500 万例。然而，由于常规方法如颅脑CT 和格拉斯哥昏迷量表不能可靠地检测出细微的神经功能损伤，其诊断和管理仍具挑战性。定量瞳孔测量法在重度创伤性脑损伤中已显示出前景，但在轻度创伤性脑损伤中的应用数据有限。本研究旨在评估定量瞳孔测量法能否检测出轻度创伤性脑损伤患者的细微神经功能障碍。

方法：我们回顾性分析了2023 年 12 月至2024 年 10 月期间收治的38 例轻度创伤性脑损伤成年患者。在急诊室使用NPi 200 瞳孔测量仪进行定量瞳孔测量。采用头颅CT 检测蛛网膜下腔出血。分析瞳孔参数（神经学瞳孔指数、收缩/扩张速度、潜伏期）和临床数据（格拉斯哥昏迷评分）。

结果：本队列研究的平均年龄为61.8 岁（标准差21.1）。58% 的患者（38 例中有22 例）存在蛛网膜下腔出血，出血在双侧大脑半球分布均匀。在蛛网膜下腔出血患者中，平均瞳孔扩张速度显著低于无蛛网膜下腔出血的患者（0.7 毫米/秒对1.1 毫米/秒，p = 0.043）。瞳孔测量速度参数与格拉斯哥昏迷评分（GCS）之间存在显著的强正相关：双侧瞳孔收缩速度（Sr = 0.9，p < 0.001）和扩张速度（Sr = 0.8，p = 0.006）。多变量回归分析解释了73.8% 的 GCS 变异，表明瞳孔反应延迟和蛛网膜下腔出血是导致GCS 结果较差的显著预测因素。ROC 曲线分析证实了蛛网膜下腔出血存在（AUC = 0.8）和瞳孔反应延迟（AUC = 0.7）的预测价值。

结论：定量瞳孔测量法，尤其是瞳孔反射速度，是检测轻度创伤性脑损伤患者细微神经功能损伤的敏感工具，这些患者在临床上可能表现正常。本初步研究支持定量瞳孔测量法作为早期识别神经功能恶化的有效工具，这有可能改善分诊流程和患者安全。这些发现为定量瞳孔测量法在轻度创伤性脑损伤评估中的进一步验证奠定了基础。

一、介绍

轻度创伤性脑损伤（mTBI）约占全球每年新增创伤性脑损伤病例6400 万至7400 万例的80%。尽管被称为“轻度”，但这些损伤仍带来重大负担和不确定性：多达15%的患者会出现持续性脑震荡后症状和功能障碍。轻度创伤性脑损伤的早期评估颇具挑战性，由于诊断往往依赖于主观症状和标准的神经学检查。实际上，高危人群（如运动员、军人）常常依靠自我报告的脑震荡指标，这种方法对于细微的脑功能障碍敏感性较差。传统的工具如格拉斯哥昏迷量表（GCS）和头部CT 在这种情况下存在局限性——GCS 评分为13 至 15 分且CT 正常，并不能排除严重的神经损伤或未来病情恶化。在实际操作中，轻度创伤性脑损伤（mTBI）中隐匿的认知或自主神经功能缺陷可能未被察觉，这凸显了对更敏感、客观的预后指标的需求。

定量瞳孔检查（QP）已成为客观神经功能评估的一种颇具吸引力的辅助手段。与传统的手电筒瞳孔检查相比——这种检查主观性强且可靠性极差——QP 利用自动化的红外设备来精确测量瞳孔对光反射的动态变化。手持式瞳孔测量仪能够生成可重复的指标，如瞳孔大小、收缩潜伏期、收缩和扩张速度以及神经学瞳孔指数（NPi）。在重症监护和严重创伤性脑损伤（TBI）的环境中，这些定量瞳孔指标已被证实是神经功能恶化的早期指标。例如，NPi 异常偏低（<3）或瞳孔反应变慢与颅内高压发作以及严重TBI 患者的不良预后相关。同样，近期研究显示，瞳孔反应减弱与损伤严重程度增加有关——扩张速度降低与创伤性脑损伤后的格拉斯哥昏迷评分（GCS）较低以及需要紧急干预相关。这些发现突显了瞳孔测量在急性脑损伤管理中的预后潜力。然而，定量瞳孔测量法能否在轻度创伤性脑损伤患者中有效分层风险仍不清楚。迄今为止，大多数证据来自严重创伤性脑损伤或受控的脑震荡研究，而非轻度创伤性脑损伤的急诊或重症监护评估。来自运动脑震荡的早期数据表明，即使是轻度脑损伤也会改变瞳孔反射——脑震荡青少年的基线瞳孔直径更大，瞳孔收缩/扩张速度更快，与未受伤的同龄人相比。这些观察结果使定量瞳孔测量法成为脑震荡和轻度创伤性脑损伤中很有前景的客观生物标志物。但在临床实践中，定量瞳孔测量法在轻度创伤性脑损伤中的应用价值仍不明确，对于其能否检测出细微的神经功能恶化或预测该“轻度”创伤性脑损伤谱系的预后，也尚未达成共识。

二、方法

研究设计与数据收集

我们回顾性收集了2023 年 12 月至2024 年 10 月期间在我院急诊科就诊的轻度创伤性脑损伤（mTBI）患者的资料。根据世界卫生组织的先前定义，如果创伤后格拉斯哥昏迷评分（GCS）在13 至 15 之间，并且存在以下一种或多种症状，则认为头部创伤为轻度创伤性脑损伤：（1）创伤后遗忘；（2）意识丧失< 30 分钟；（3）事故发生时精神状态受损（如意识混乱、定向障碍等）；和/或（4）短暂性神经功能缺损。如果颅脑CT 扫描显示有蛛网膜下腔出血（SAH）的影像学证据，患者将被收治入院进行临床观察。仅纳入年龄≥18 岁的患者。排除标准如下：年龄< 18 岁，GCS < 13。临床和影像学数据通过我院数据库获取。

瞳孔测量数据

使用NPi 200® 瞳孔测量仪进行瞳孔测量，这是一款手持式红外设备，可自动记录并分析3 秒内的瞳孔动态。NPi 是一个算法生成的评分，范围为0 至 5，其中4至 5 分被认为在正常范围内，低于4 分则表明瞳孔对光反射异常，可能反映出神经功能障碍。NPi通过评估瞳孔大小、潜伏期、收缩速度和舒张速度等变量，对瞳孔功能进行客观评估。

三、结果

人口统计学特征和神经学状况

2023 年 12 月至2024 年 10 月期间，共纳入38 名年龄≥18 岁的轻度创伤性脑损伤（mTBI）成人患者。其中22 名患者（58%）经颅脑CT 扫描确诊为蛛网膜下腔出血（SAH）。整个队列的平均年龄为61.8 岁（标准差21.1）。所有患者的格拉斯哥昏迷评分（GCS）平均为15 分（四分位距1.0），包括未出现SAH 的患者。确诊为SAH 的患者GCS 评分中位数略低，为14 分（四分位距4.0），但差异无统计学意义。在出现SAH 的患者中，出血在左右脑半球分布均匀，各占一半（每侧11 例）（表1）。

表1蛛网膜下腔出血患者格拉斯哥昏迷评分（GCS）与瞳孔测量结果的相关性分析

格拉斯哥昏迷量表（GCS）、神经瞳孔指数（NPi）、蛛网膜下腔出血（SAH）

QP 参数

蛛网膜下腔出血（SAH）患者与非SAH 患者在瞳孔测量参数方面存在显著差异。SAH 患者的双侧平均瞳孔扩张速度显著低于非SAH 患者（平均值= 0.7毫米/秒，标准差0.3）（平均值= 1.1 毫米/秒，标准差0.3；p = 0.043）。与右瞳孔相比，左瞳孔的收缩幅度更为明显（平均值= 0.7 毫米/秒，标准差0.3 对比1.1 毫米/秒，标准差0.3；p = 0.023），右瞳孔的收缩幅度（平均值= 0.8 毫米/秒，标准差0.3 对比1.1 毫米/秒，标准差0.3；p = 0.044）。其他瞳孔测量参数在各组之间没有显著差异。

瞳孔测量参数与格拉斯哥昏迷评分之间的相关性

相关性分析揭示了瞳孔测量参数与格拉斯哥昏迷评分（GCS）之间存在若干显著关联。GCS 评分越高，双侧瞳孔测量值越大（(Sr = + 0.8，p = 0.007），右眼（Weber = + 0.7，p = 0.022）和左眼（(Sr = + 0.7，p = 0.014）的瞳孔测量值也越大。最小瞳孔直径同样与较高的GCS 评分呈正相关，双侧（(Sr = + 0.7，p = 0.014），右眼（ Weber = + 0.6，p =0.045）和左眼（(Sr = + 0.5，p = 0.042）。瞳孔收缩指数与GCS 评分呈正相关，双侧（(Sr = 0.7，p = 0.028），右眼（(Sr = 0.8，p = 0.006），但左眼无显著相关性（(Sr = 0.5，p = 0.106）。速度参数与GCS 评分的相关性最强：平均收缩速度双侧（(Sr = 0.9，p < 0.001），右眼（ (Sr = 0.9，p = 0.001） 和左眼（ (Sr = 0.7，p = 0.010）均呈正相关。最小收缩速度同样显示出显著的正相关性（双侧Sr = 0.9，p = 0.001；右眼Sr = 0.9，p < 0.001；左眼Sr = 0.7，p = 0.010）。平均扩张速度与双侧GCS 呈正相关（双侧：(Sr = 0.8，p = 0.006），右侧：(Sr = 0.9，p < 0.001），左侧：(Sr = 0.7，p = 0.010）。GCS 与神经学瞳孔指数（NPi）评分或瞳孔潜伏期测量值之间无显著相关性。

多元线性回归分析

多元线性回归分析解释了约73.8%（R² = 0.738）的格拉斯哥昏迷评分（GCS）方差，表明所选的瞳孔测量和临床变量具有很强的预测价值（表3）。左眼瞳孔潜伏期与较差的GCS 结果相关（系数= -18.5，p = 0.688），表明潜伏期延长预示着较低的GCS 评分。相反，双侧最小瞳孔直径较大则正向预测较好的GCS 评分（系数= +4.8；p = 0.042），但这些发现未达到统计学显著水平。双侧瞳孔收缩指数与较高的GCS 评分呈正相关（系数= 0.058，p = 0.028）。蛛网膜下腔出血的存在与较低的GCS 评分显著相关（系数= -0.697，p = 0.027）。其他变量，如NPi 评分和瞳孔大小，也对模型有适度但有意义的贡献。ROC 曲线分析ROC 曲线分析证实了这些参数的预测意义，确定蛛网膜下腔出血的存在（AUC = 0.8）、左侧瞳孔反应潜伏期（AUC = 0.7）和双侧瞳孔反应潜伏期（AUC = 0.6）是轻度创伤性脑损伤患者格拉斯哥昏迷评分结果的最强预测因素（图1）。

图1 SAH、左侧瞳孔潜伏期及双侧潜伏期预测价值的ROC 曲线分析。缩写：AUC = 曲线下面积，ROC = 受试者工作特征曲线，SAH = 蛛网膜下腔出血。

四、讨论

在我们的轻度创伤性脑损伤（mTBI）患者队列中，定量瞳孔（QP）技术有效地识别出了常规神经学评估可能忽略的细微神经功能障碍。重要的是，瞳孔反射速度——尤其是瞳孔收缩速度和瞳孔扩张速度成为神经功能受损的最敏感指标。我们发现，即使是意识稍有减退（格拉斯哥昏迷评分13 至 14 分）的患者，其瞳孔反应速度也明显慢于完全清醒的个体。相反，在我们轻度损伤患者队列中，大多数患者的瞳孔反应综合指数（NPi）仍处于正常范围内。这些发现表明，动态瞳孔参数（如瞳孔对光刺激的反应速度）比静态瞳孔大小或二元瞳孔反应性指标更能敏感地反映轻度弥漫性脑损伤。因此，瞳孔反应速度的细微减慢可能成为那些临床表现（格拉斯哥昏迷评分接近正常）可能表明损伤轻微的患者神经功能障碍的早期客观生物标志物。

我们的研究结果与新出现的文献相一致，这些文献强调了瞳孔反应（QP）指标与创伤性脑损伤（TBI）严重程度之间的强相关性。在一项涵盖2000 多例脑损伤病例的大规模研究中，Thakur 等人报告称，随着损伤严重程度的增加，瞳孔扩张速度逐渐变慢，且格拉斯哥昏迷评分（GCS）较高的患者瞳孔扩张速度始终较快。具体而言，轻度损伤（GCS 13 - 15分）患者的瞳孔扩张速度（约0.85 - 0.87 毫米/秒）明显快于中度（约0.72 毫米/秒）或重度（约0.50 毫米/秒）损伤患者。同样，Traylor 等人发现急性TBI 患者中，出现意识丧失或需要紧急干预的患者瞳孔扩张速度较慢，但值得注意的是，他们并未发现急性期NPi 评分与神经功能状态之间存在显著相关性。这支持了我们的观察，即尽管轻度病例的综合NPi 通常保持正常，但细微的速度变化仍可表明神经元功能障碍。NPi 与瞳孔扩张速度指标在不同严重程度下的预后价值确实存在差异。在严重创伤性脑损伤患者中，Jahns 等人观察到，持续性颅内高压与长期预后不良相关的神经反应指数（NPi）显著降低（< 3）。此外，一项多中心分析表明，将瞳

孔反应性（NPi 或手动评估）纳入格拉斯哥昏迷评分（GCS）可增强对预后的预测能力，这进一步突显了在存在严重损伤的情况下NPi 的预后重要性。然而，在轻度创伤性脑损伤病例中——比如我们的研究队列——很少有患者跨过异常NPi 阈值，这限制了其敏感性。一项研究报道，异常NPi（< 3）在预测短期神经功能恶化方面具有较高的特异性（92%），但敏感性仅为中等（约51%）。这与我们的研究结果一致，并进一步强调了轻度创伤性脑损伤患者中正常的NPi 分数并不一定排除存在细微的神经损伤。

我们的研究结果还得到了脑震荡研究的进一步证实，这些研究表明即使没有明显的神经功能缺损，瞳孔也会发生变化。对青少年运动员的研究表明，脑震荡后瞳孔收缩幅度立即显著降低，收缩速度也比赛季前的基线水平慢。这些瞳孔变化是脑震荡特有的，在未遭受头部撞击的运动员中则。值得注意的是，即使是亚临床的头部撞击——没有症状的高加速度事件——也会导致可测量的瞳孔变化，这表明定量瞳孔测量（QP）能够检测出临床检测中不易察觉的神经学影响。此外，有证据表明瞳孔变化可能会持续到亚急性恢复期。Master 等人报告称，青少年在脑震荡后一个月，基线瞳孔增大，收缩幅度增加，这可能反映了恢复期间自主神经系统的重新平衡。

定量瞳孔测量（QP）显著提升了创伤性脑损伤（TBI）的临床评估，它能提供客观、可重复的瞳孔大小和反应测量结果。QP 减少了手动瞳孔评估中固有的主观性和观察者之间的差异，手动评估中检测瞳孔不等大的错误率可超过20%，准确判断瞳孔反应性的错误率甚至可达50%。这一优势在轻度创伤性脑损伤（mTBI）和脑震荡的诊断中尤为重要，因为标准的临床评估方法如格拉斯哥昏迷评分（GCS）或症状清单往往显示正常，或者可能受到患者隐瞒症状的影响。通过定量检测细微的神经功能损伤，例如瞳孔收缩速度稍慢，即使患者否认有症状或存在镇静剂使用、中毒等干扰因素，QP 也能为临床医生提供脑损伤的生理学标志物。在急诊和急性护理环境中，瞳孔测量有助于早期识别有临床恶化风险的患者。先前的研究表明，异常的瞳孔测量值，特别是NPi 值低于3，能可靠地预测需要神经外科干预（例如颅内压监测、开颅手术）。尽管我们的队列主要由轻度创伤性脑损伤患者组成，他们大多表现出正常的瞳孔指数（NPi）值，但即使是细微的异常或瞳孔反射的意外减慢也可能表明存在隐匿性颅内病变，需要更密切的观察或加强护理。相反，在临床情况不明确的情况下（例如，格拉斯哥昏迷评分（GCS）处于临界值或CT 检查有细微异常），正常的NPi 可以让临床医生放心，保守治疗就足够了。因此，将瞳孔测量纳入早期创伤评估可以改善分诊决策，确保真正需要密切监测或干预的患者能够及时得到关注，而其他患者则避免不必要的资源密集型护理。在初步评估之后，定量瞳孔测量在神经重症监护病房的持续神经监测中发挥着越来越重要的作用。通过连续测量瞳孔，追踪NPi 和速度随时间的变化趋势，可以早期发现继发性神经损伤，如颅内压升高或脑疝的前兆。瞳孔速度逐渐减慢或NPi 下降往往先于临床恶化，为早期治疗干预提供了关键的时间窗口。尽管轻度创伤性脑损伤（mTBI）患者通常不需要重症监护，但偶尔出现的迟发性神经功能恶化（例如迟发性血肿）突显了瞳孔测量监测的价值，使临床医生能够在常规神经学检查或影像学检查显示问题之前发现细微的病情恶化。这种主动的神经监测方法有助于指导治疗方案的调整，比如是否使用高渗疗法或降低镇静剂剂量以进行更全面的神经学评估。从实际角度来看，我们的研究结果及支持文献表明，在轻度创伤性脑损伤的管理中纳入瞳孔测量具有明确的临床益处。在脑震荡诊所、急诊科或运动医学环境中，对于临床表现看似轻微但瞳孔反射客观减慢的患者，可促使进行更密切的随访、延长观察时间或尽早转诊进行专门的神经学评估。瞳孔测量数据还可为重返赛场或出院决策提供依据，识别出尽管主观症状有所改善但仍存在风险的患者。总体而言，瞳孔测量法为传统的临床评估增添了一种有价值的客观工具——有助于识别、监测和管理轻度创伤性脑损伤后的细微神经功能障碍。

五、结论

这项初步研究证明，定量瞳孔检查（QP），特别是瞳孔反射速度，能够有效检测出轻度创伤性脑损伤（mTBI）患者细微的神经功能损伤，这些患者在常规评估中可能看起来临床表现正常。瞳孔反射速度成为敏感且客观的指标，即使在意识轻度受损（格拉斯哥昏迷评分13 - 14 分）的患者中，也能显示出瞳孔反应明显减慢。这些发现突显了瞳孔测量作为神经功能障碍可靠生物标志物的价值，对于传统上被归类为“轻度”的患者，这可能有助于提高早期识别、分诊决策和患者安全。鉴于其无创性、易用性和强大的预测能力，QP 有可能成为创伤初步评估、脑震荡管理方案以及持续临床监测策略中的重要组成部分。

话险危夷·述评

这篇论文针对轻度创伤性脑损伤（mTBI）的诊断难题，创新性地探讨了定量瞳孔测量法在识别细微神经功能损伤中的潜在价值。研究通过回顾性分析38例mTBI患者的数据，发现瞳孔扩张速度等动态参数与格拉斯哥昏迷评分（GCS）显著相关，并能有效区分伴有蛛网膜下腔出血的患者，具有一定的临床预测能力（AUC=0.8）。研究结果支持瞳孔反射速度作为敏感的生物标志物，尤其在神经功能轻微受损、传统评估方法可能漏诊的情况下，显示出良好的应用前景。然而，研究也存在一些局限：样本量较小且为单中心回顾性设计，可能影响结果的普遍性；缺乏健康对照组，限制了正常与异常瞳孔参数的明确界定；部分统计结果虽具显著性，但p值接近临界（如p=0.043），需谨慎解读。此外，瞳孔测量与神经功能预后的长期关联尚未深入探讨。

总体而言，该研究为mTBI的客观评估提供了新思路，强调了瞳孔动力学参数在早期识别神经损伤中的重要性。未来需开展更大规模、前瞻性的多中心研究，进一步验证其临床效能与适用范围，推动该技术向标准化、常规化应用迈进。

原始文献

Mitschang, D, Sydorenko, V, Kühlwein, D, et al. Quantitative pupillometry as a sensitive biomarker for detecting subtle neurological impairment in mild traumatic brain injury - a pilot study. Neurol Sci. 2025; 46 (10): 5243-5251. doi: 10.1007/s10072-025-08405-2