Cell Death Discov 南京医科大学第一附属医院贾恩志教授团队揭示circTMCC1/TRIM38/ANXA1轴调控巨噬细胞M1极化与急性心肌梗死的新机制

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急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是冠状动脉疾病最严重的临床表现之一。冠状动脉急性闭塞造成心肌缺血坏死后，大量单核细胞和巨噬细胞迅速募集至梗死区域。适度的炎症反应有助于清除坏死组织并启动心肌修复，但巨噬细胞持续向促炎性M1表型极化，则会放大局部炎症反应，加重心肌损伤，并推动不良心室重构。

线粒体不仅是细胞能量代谢的核心场所，也是决定巨噬细胞炎症表型的重要调控枢纽。线粒体功能障碍、活性氧积累及线粒体质量控制异常，均可促进巨噬细胞向促炎表型转化。环状RNA (circular RNA, circRNA)除调控基因表达外，还可通过结合蛋白、影响蛋白相互作用及稳定性参与疾病进程。然而，在急性心肌梗死中，circRNA是否通过调控蛋白降解连接巨噬细胞线粒体稳态与炎症极化，仍有待阐明。

2026年7月6日，南京医科大学第一附属医院心血管内科贾恩志教授团队联合伊犁哈萨克自治州友谊医院等单位，在国际期刊Cell Death Discovery在线发表题为“Regulation of acute myocardial infarction by CircTMCC1 through mitochondrial dysfunction and AMPK/mTOR-driven M1 macrophage polarization: role in QFR assessment”的研究论文。研究发现，circTMCC1在冠状动脉疾病患者及促炎性M1巨噬细胞中显著升高。沉默circTMCC1能够抑制巨噬细胞M1型极化、改善线粒体功能，并减轻小鼠心肌梗死后的炎症损伤和心功能障碍。机制上，circTMCC1通过促进E3泛素连接酶TRIM38与膜联蛋白A1 (annexin A1, ANXA1)结合，加速ANXA1泛素化降解，继而调控AMPK/mTOR信号通路。 

首先，研究团队基于课题组前期建立的不同阶段人冠状动脉粥样硬化组织circRNA表达谱，对疾病进展相关circRNA进行筛选，发现circTMCC1在进展期冠状动脉粥样硬化病变中明显升高。进一步通过反向剪接位点Sanger测序、RNase R消化和RNA稳定性实验，证实circTMCC1具有典型的环状结构。细胞核质分离及荧光原位杂交结果显示，circTMCC1主要定位于细胞质，为其通过结合胞质蛋白发挥调控作用提供了基础。

在临床样本中，冠状动脉疾病患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)中的circTMCC1表达显著高于对照人群。进一步分析显示，circTMCC1水平与定量血流分数(quantitative flow ratio, QFR)及部分冠状动脉微循环功能参数相关。多因素分析及机器学习模型进一步提示，circTMCC1可能包含反映冠状动脉病变程度和血流生理状态的分子信息。

上述结果表明，circTMCC1不仅与冠状动脉粥样硬化进展相关，还可能成为连接外周血分子标志物与冠状动脉功能学评估的候选指标，为QFR与生物标志物联合评价冠状动脉疾病提供了新的探索方向，其独立诊断和预测价值仍需在更大规模、多中心队列中进一步验证。 

图1. circTMCC1的筛选、结构鉴定及临床表达特征

图2. circTMCC1在冠心病中的表达及其诊断价值

随后，研究团队构建小鼠AMI模型，进一步探究circTMCC1在心肌梗死后的功能。结果显示，心肌梗死发生后，梗死区域心脏巨噬细胞中的circTMCC1表达明显升高。沉默circTMCC1可减轻心肌组织损伤和纤维化，改善心脏收缩功能，并降低心肌组织及外周循环中促炎因子的表达。

免疫荧光结果显示，circTMCC1沉默后，梗死心肌中CD86阳性巨噬细胞数量明显减少，提示circTMCC1可能通过促进巨噬细胞M1型极化，放大心肌梗死后的炎症反应。

在体外实验中，研究人员采用LPS和IFN-γ诱导巨噬细胞向M1型极化，同样观察到circTMCC1表达显著升高。沉默circTMCC1可降低CD86阳性细胞比例及TNF-α、MCP-1等促炎指标；相反，过表达circTMCC1则进一步增强巨噬细胞的促炎表型。

线粒体功能检测显示，沉默circTMCC1可减少细胞内活性氧积累并改善线粒体膜电位，而过表达circTMCC1则加重活性氧生成和线粒体膜电位下降。与此同时，circTMCC1干预还伴随PINK1、Parkin和LC3等线粒体自噬相关指标的变化，提示circTMCC1可能通过影响线粒体质量控制，促进巨噬细胞向M1型极化。 

图3. 沉默circTMCC1减轻心肌梗死损伤，并抑制巨噬细胞M1型极化

为进一步探究circTMCC1发挥作用的分子机制，研究团队采用RNA pull-down结合质谱分析筛选其结合蛋白，鉴定出具有炎症消退和组织保护作用的ANXA1。RNA pull-down、RNA免疫共沉淀及荧光共定位实验进一步证实，circTMCC1能够与ANXA1发生相互作用。

值得注意的是，改变circTMCC1表达并不会明显影响ANXA1的mRNA水平，却可显著改变ANXA1的蛋白丰度，提示circTMCC1可能在转录后水平调控ANXA1。蛋白酶体抑制及蛋白半衰期实验显示，过表达circTMCC1可缩短ANXA1蛋白半衰期，蛋白酶体抑制剂则可阻断circTMCC1诱导的ANXA1蛋白下降。泛素化实验进一步证实，circTMCC1可增强ANXA1泛素化并促进其蛋白酶体降解。

进一步研究发现，circTMCC1还可结合E3泛素连接酶TRIM38，并增强TRIM38与ANXA1之间的相互作用。上述结果支持circTMCC1发挥RNA分子支架作用，将TRIM38与ANXA1募集至同一分子复合物中，从而促进TRIM38介导的ANXA1泛素化和蛋白酶体降解。

在下游信号通路方面，沉默circTMCC1可增强AMPK磷酸化并抑制mTOR活化，而降低ANXA1则产生相反变化。研究结果由此构建出完整的机制链条：circTMCC1通过促进TRIM38介导的ANXA1泛素化降解，抑制AMPK并增强mTOR信号，最终诱导线粒体功能障碍和巨噬细胞M1型极化。 

图4. circTMCC1与ANXA1相互作用，并通过TRIM38调控其蛋白稳定性

综上，该研究揭示了circTMCC1调控急性心肌梗死炎症损伤的新机制：在冠状动脉粥样硬化进展及心肌梗死炎症环境中，巨噬细胞circTMCC1表达升高；circTMCC1作为RNA分子支架，促进E3泛素连接酶TRIM38与ANXA1结合，增强ANXA1泛素化和蛋白酶体降解，继而抑制AMPK并激活mTOR相关信号，导致线粒体功能障碍和巨噬细胞M1型极化，最终放大心肌梗死后的炎症反应和组织损伤。

该研究将人冠状动脉组织circRNA筛选、外周血临床样本分析、QFR冠状动脉生理评估、动物心肌梗死模型和RNA调控蛋白泛素化机制有机结合，不仅揭示了circTMCC1在冠状动脉疾病及急性心肌梗死中的作用，也拓展了circRNA通过充当分子支架、调控蛋白泛素化和稳定性的功能模式。

靶向circTMCC1/TRIM38/ANXA1-AMPK/mTOR信号轴，可能为抑制心肌梗死后过度炎症反应、改善线粒体稳态和促进心脏修复提供新的潜在干预方向。 

南京医科大学第一附属医院心血管内科硕士生任梦梦(现浙江大学医学院在读博士)、博士生何书和硕士生段梦洋是论文的第一作者。本研究受国家自然基金等项目资助。

原文信息：

Ren M, He S, Duan M, Chi B, Chen Z, Zhao Z, Ciren Z, Qiangba Y, Fu Y, Wang G, Yuan L, An F, Jia E. Regulation of acute myocardial infarction by CircTMCC1 through mitochondrial dysfunction and AMPK/mTOR-driven M1 macrophage polarization: role in QFR assessment. Cell Death Discov. 2026 Jul 6. doi: 10.1038/s41420-026-03213-9

https://www.nature.com/articles/s41420-026-03213-9