Nat Commun：中山大学廖建友/尹东/郑亿庆合作研究揭示了DCAF13介导的k63连接的RNA聚合酶促进乳腺癌的失控增殖

核糖体生物发生（RiBi）的过度激活会驱动癌症进展，但RiBi相关蛋白（RiBP）在乳腺癌（BC）中的作用尚未得到充分探索。

2025年1月9日，中山大学孙逸仙纪念医院廖建友、尹东、郑亿庆共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“DCAF13-mediated K63-linked ubiquitination of RNA polymerase I promotes uncontrolled proliferation in Breast Cancer”的研究论文，在这项研究中，进行了全面的多组学分析，并揭示了组装和成熟因子（AMF）是RiBP的一个亚类，在BC的RNA和蛋白质水平上均上调，与不良的患者预后相关。

相比之下，核糖体蛋白（RPs）在包括BC在内的各种癌症中未表现出系统性上调。研究进一步证明，BC中顶级AMF候选药物DCAF13的致癌激活在体外和体内增强了PolI转录并促进了BC细胞的增殖。机制上，DCAF13通过促进RPA194的K63连接泛素化来促进PolI转录活性。这个过程刺激整体蛋白质合成和细胞生长。研究结果揭示了调节PolI活性的RPA194修饰;这种修饰在BC中失调，导致癌症进展。

RiBi的过度激活导致核糖体产生过多，从而导致基因组不稳定和翻译保真度受损，最终导致各种癌症的发展和进展。RiBi是一个复杂的多步骤过程，涉及大约200种蛋白质。这些RiBP促进rRNA前体（pre-rRNA）的折叠、加工和修饰，最终产生成熟的18S、28S和5.8SrRNA。在核仁内将这些成熟rRNA组装成前40s和前60s亚基6的过程中也起关键作用。在其形成后，前40s和前60s亚基被输出到细胞质以进一步成熟。在细胞质中，40S和60S亚基被组装成成熟的80S核糖体，具有翻译mRNA的能力。尽管RiBi失调在癌症中的作用已被公认，但在BC中各种RiBP的具体改变和潜在作用仍未被探索。

核仁大小和数量的异常增加是过度活跃的RNA聚合酶I（PolI）转录的结果，在一个世纪前与癌症有关，并继续作为各种癌症类型预后不良的标志物。几种致癌信号通路，如MYC、RAS/MAPK和PI3K/AKT，有助于癌细胞中PolI转录的激活。鉴于PolI转录用作RiBi的速率限制步骤，其过度激活导致RiBi活性增强，导致细胞内核糖体的过度产生。受PolI在癌症发展和进展中的重要作用的启发，已经确定了几种靶向PolI的小分子。这些分子已被证明可以有效根除癌细胞，有些甚至进入临床试验。然而，尽管PolI转录在不同的生理和病理过程中发挥着重要作用，但调节其活性的机制在很大程度上仍然难以捉摸。

DCAF13通过翻译的全面激活促进肿瘤生长（摘自Nature communications ）

在这项研究中，系统地调查了RiBPs与BC之间的关联。研究揭示了BC中AMF的普遍上调，其上调与BC患者的不良预后显着相关。令人惊讶的是，研究发现BC不需要系统地上调RPs，尽管BC中的预期核糖体过量。此外，研究证明了一个与BC相关的顶级AMF候选分子DCAF13，在促进BC细胞增殖中起着关键作用。它通过协调Pol I转录和前rRNA加工来完成这一过程。具体来说，DCAF13介导Pol I的最大亚基RPA194的k63连接泛素化，从而刺激转录。研究结果强调了失调的前rRNA加工通路在过度激活的RiBi和恶性细胞生长中起着至关重要的作用。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-55851-9