Nat Commun | 刘暴/张鹏/王婧合作绘制颈动脉血管周围脂肪单细胞图谱，揭示干细胞驱动动脉粥样硬化新机制

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动脉粥样硬化性颈动脉狭窄是缺血性脑卒中的重要诱因，全球30-79岁人群中约7.1%受其影响。长期以来，领域研究多聚焦血管内膜脂质沉积与泡沫细胞形成，而包裹在血管外侧的血管周围脂肪组织（Perivascular adipose tissue, PVAT）虽被证实深度参与动脉粥样硬化进程，但其内部细胞异质性、关键基质细胞功能改变及调控斑块稳定性的分子机制，在单细胞层面仍缺乏系统性解析。

近日，北京协和医院血管外科刘暴团队联合国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院张鹏团队（现任职于北京科技大学）、中国医学科学院基础医学研究所王婧团队在Nature Communications在线发表题为“Perivascular Adipose Single-Cell Atlas Identifies CD55+ Adipose-derived Stem Cells as Vascular Remodeling Regulators in Atherosclerosis”的研究论文。研究基于169例临床样本，整合单细胞转录组测序、光谱流式细胞术、组织病理染色与体内外功能验证，绘制人颈动脉PVAT高分辨率单细胞图谱，精准鉴定两类功能截然不同的脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells, ADSCs）亚群，并揭示CD55⁺ADSCs通过FGF2信号调控病理性血管重塑，是导致动脉粥样硬化斑块不稳定的关键驱动因素。

一、PVAT 单细胞图谱：ADSC群体显著扩增，并分为功能迥异的两大亚群

研究对颈动脉狭窄患者和良性颈动脉体瘤患者（对照）的PVAT组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），共获得106,567个高质量细胞，定义出21个主要细胞亚群。数据分析显示，ADSC是疾病组与对照组差异最为显著的细胞类群，其比例由对照组的3.32%升高至疾病组的6.67%。

进一步分群与功能富集揭示，PVAT中存在两类功能不同的ADSC亚群：CD55⁺ADSCs：富集血管发育、血管生成相关通路；CXCL14⁺ADSCs：富集趋化因子、免疫细胞募集相关功能。该发现打破传统ADSC功能单一化认知，为理解 PVAT 在动脉粥样硬化中的作用提供全新细胞维度。

二、 CD55+ ADSC：通过 FGF2–FGFR1 通路驱动病理性血管新生与斑块不稳定

研究者对患者的颈动脉血管周围ADSC和小鼠主动脉血管周围脂肪ADSC进行分选，并分别移植到C57小鼠和裸鼠中，28天后病理染色观察到CD55+ADSC的干预促进了新生内膜的增厚，毛细血管密度增加，加重了颈动脉的正性重塑。

CD55+ADSC组在新生内膜中出现了的代表移植的CD55+ADSC的GFP信号，提示了血管外膜的脂肪干细胞可以出现迁移到血管内的情况。同时在中膜、新生内膜观察到了毛细血管的生成，提示ADSC干预后，毛细血管从外膜穿过中膜进入到新生内膜中。此外基于同一位患者的斑块和PVAT的单细胞转录组的线粒体谱系分析发现，PVAT中的CD55+ADSC可以分化为斑块内的CD31+的内皮细胞，佐证了干细胞干预实验的结果。

为探究CD55+ADSC促进毛细血管形成的机制，研究者比较了CD55+与CXCL14+两个亚群中血管形成相关分泌因子的差异，同时对比了CD55+ADSC在疾病组（CAS）与对照组中的差异因子。取交集后，经典的促血管形成因子FGF2可能是重要的作用因子。

验证实验发现，CD55+ADSC条件培养基中的FGF2含量显著高于CXCL14+ADSC。体外实验进一步证实，CD55+ADSC通过FGF2-FGFR1受体通路促进毛细血管形成，并诱导平滑肌表型转换，从而驱动血管重塑。上述效应均可被FGFR1抑制剂PD173074阻断。

临床队列进一步验证：TIA 或卒中患者 PVAT 中 CD55+ ADSC 数量与毛细血管面积显著更高，直接将该细胞亚群与斑块不稳定、临床不良事件相关联。

三、 CXCL14+ ADSC：CXCL12–CXCR4轴募集免疫细胞，放大局部炎症

与促血管生成的CD55+亚群不同，CXCL14+ADSCs高表达趋化因子 CXCL12 与 CXCL14，通过CXCR4受体介导免疫细胞募集。

CellChat细胞通讯分析显示：疾病状态下，该亚群与巨噬细胞、DC、NK 细胞、T 细胞互作显著增强。

体外迁移实验证实：CXCL14+ ADSC 条件培养基可显著促进巨噬细胞迁移，且该效应可被CXCR4 拮抗剂 Plerixafor抑制。

这些结果表明，CXCL14+ ADSCs 通过趋化信号轴重塑PVAT免疫微环境，放大局部炎症，推动动脉粥样硬化进展。

四、临床转化意义：CD55+ADSC成为动脉粥样硬化全新靶点，重塑ADSC治疗策略

该研究依托临床样本单细胞测序，首次将CD55+ADSCs确立为动脉粥样硬化潜在治疗靶点，核心价值体现在：1. 突破传统降脂思路：直接靶向斑块不稳定核心环节—— 病理性血管重塑；2. 潜在生物标志物：CD55+ADSC水平可用于评估斑块稳定性、预测卒中风险；3. 修正干细胞治疗认知：现有ADSC疗法多用于促血管新生改善缺血，但在颈动脉狭窄中，这类促血管形成功能需被精准抑制，对临床干细胞应用策略具有重要警示意义。

综上，该研究通过单细胞转录组技术系统解析颈动脉PVAT细胞图谱，阐明两类ADSC亚群在血管重塑与炎症调控中的分工机制，为动脉粥样硬化的精准干预、生物标志物开发与干细胞治疗策略优化提供重要理论基础。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-72962-z