Lancet子刊：体检常见的“腔梗”，居然是个“遗传病”！

腔隙性脑梗死（LIS）是脑梗死的一大类，主要是指由大型脑动脉的单个穿通支闭塞引起的非皮质性小梗死(直径2-15mm)。这些分支呈锐角起自Willis环的大动脉、大脑中动脉(MCA)主干或基底动脉。

早在1901年，Marie就首次描述了与多发腔隙有关的临床综合征，其特征为可良好康复的突发偏瘫、特征性的小步步态、假性延髓麻痹甚至痴呆。

然而，随着CT和MRI的引入，反对“腔隙性状态”的声音越来越多。腔隙性假说的批判者们指出，缺乏腔隙性脑梗死的动物资料或动物模型，且已证实相当一部分腔隙性脑卒中有来源于心脏、主动脉或大动脉的栓子。

此外，有关腔隙性脑梗的遗传基础了解甚少，迄今只在16q24上确定了一个位点。那么我们是否能试图确定新的关联，并提供对该疾病的机制性见解呢？为此，来自英国玛丽女王大学脑科学专家进行了基因组研究，结果发表在最新的《柳叶刀》子刊Lancet Neurology杂志上。

研究人员对新招募的MRI确诊为腔隙性脑梗的患者和现有的全基因组关联研究（GWAS）的数据进行了汇总分析。患者来自英国的医院，为英国DNA脑卒中研究以及国际卒中遗传学联盟的受试者。

病例和对照组首先按人种分层并进行两个荟萃分析，随后进行GWAS的多特征分析，与脑白质增生（一种病因相关的放射学特征）的研究联合分析，以发现额外的遗传关联。同时还进行转录组范围的关联研究（TWAS），以检测表达与裂隙性卒中相关的基因。

该荟萃分析包括来自欧洲、美国和澳大利亚的研究，包括7338例和254798例对照，其中2987例(与29540例对照相匹配)经MRI证实病灶。总的来说，在欧洲或跨民族荟萃分析中，发现5个位点（ICA1L-WDR12-CARF-NBEAL1、ULK4、SPI1-SLC39A13-PSMC3-RAPSN、ZCCHC14、ZBTB14-EPB41L3）与腔隙性脑梗发生相关。

另有7个位点(SLC25A44-PMF1-BGLAP、LOX-ZNF474-LOC100505841、FOXF2-FOXQ1、VTA1-GPR126、SH3PXD2A、HTRA1-ARMS2、COL4A2)在多特征分析中发现与脑白质增生相关。在已确定的位点中，有两个位点含有参与单源性脑卒中的基因（COL4A2和HTRA1）。

TWAS确定了6个基因（SCL25A44、ULK4、CARF、FAM117B、ICA1L、NBEAL1）的表达与腔隙性脑梗之间的关联。KEGG通路富集后显示主要与细胞外基质的破坏、PPD5磷酸化有关。孟德尔随机分析发现，血压升高、吸烟史和2型糖尿病与裂隙性脑梗正相关。

腔隙性脑卒中有相当大的可遗传性成分，目前已确定的12个位点可代表未来的治疗目标。这些位点提供了对裂隙性卒中发病机制的见解，突出了血压升高、吸烟史和2型糖尿病在疾病发展中的作用。

参考文献：

Genetic basis of lacunar stroke: a pooled analysis of individual patient data and genome-wide association studies. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00031-4.