专家解读 | 陈小兵教授:胰腺癌最新诊疗进展

2022-04-13 肿瘤新前沿 MedSci原创

胰腺癌药物需要两手抓,两手硬,既要老药排兵布阵,也要新药研发。

梅斯医学 ✦

回顾2021年,胰腺癌领域取得哪些突破性进展?

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陈教授:

回顾去年,我个人认为胰腺癌领域取得的进展主要是“理念的更新”——让我们回归理性。
前几年,我们对胰腺癌治疗前景充满信心,认为攻克它的春天不日将至。令人遗憾的是,很多一、二期惊艳的研究成果一旦迈入三期,绝大多数都以失败告终。目前,胰腺癌仍然是最难啃的一块硬骨头。
不过,在这些“乏善可陈”的进展中,也有点点惊喜。
  • 精准治疗:2021年6月美国ASCO大会中,关于胰腺癌方面的研究有一个口头报告(Oral presentation):对于出现NRG1突变的患者,不限于胃癌、肠癌或胰腺癌,只要针对该突变基因进行精准打击,均能取得很好的效果,起到一病同治的效果!不过该基因在胰腺癌患者体内的突变率、检出率、表达率比较低。

     

  • 联合治疗探索化疗与双特异性抗体的联合方案。长海医院的金刚教授团队进行的AG (吉西他滨+白蛋白紫杉醇)联合双抗(CTLA-4和PDL-1)治疗胰腺癌研究,已在二期单中心研究中取得较好的结果,相关三期研究也在国内紧锣密鼓的推进中。


此外,研究者还将重点放到“寻找预测化疗疗效的指标”上,但绝大多数是阴性结果。
因此,我认为胰腺癌的治疗重点还应该放到基本工作上,尽可能地实现胰腺癌的早发现、早诊断和早治疗。
 

梅斯医学 ✦

近年来,免疫治疗在实体瘤领域取得重大进展,然而其用于治疗胰腺癌却不如肺癌那样所向披靡,这背后的原因是什么?

陈教授:

目前,针对胰腺癌的靶向治疗免疫药物临床研究,能够取得成果的寥寥无几,主要是因为胰腺癌患者体内相关突变基因检出率极低。
  • 耳熟能详的BRAC-1和BRAC-2突变在胰腺癌中检出率<3%,甚至在部分单中心研究中检出率仅为1%左右。

     

  • 寄予厚望的NTRK基因检测率更低,仅为千分之几。

     

  • 2021年ASCO会议中报道的NRG-1基因,检出率同样也是千分之几。

     

  • 在其他癌肿研究中取得巨大成就的KRAS突变,在胰腺癌方面也同样“败北”。目前临床试验中KRAS取得成果的多为KRAS G12C突变,而胰腺癌大部分是KRAS G12D突变。

     

不过免疫治疗并非毫无进展。
基于精准的分子分型的靶向治疗,即对胰腺癌患者进行肿瘤分期分型,进而选择不同的治疗方案,这是胰腺癌未来研究方向。例如,胰腺癌患者中:
  • 约1%是MSI/dMMR,即使占比较少,但靶向治疗仍可带来很好的获益;

     

  • 约20%是BRCA1/2基因突变,以及部分DNA修复基因患者,这类人群对含铂方案敏感;

     

  • NTRK基因融合仅占1%~3%,这些患者也可从分子分型指导的靶向治疗中获益。

梅斯医学 ✦

目前胰腺癌的手术技术趋于成熟,您认为目前外科治疗还有哪些地方需要突破?

陈教授:

国内很多外科专家对胰腺癌手术是这样评价的:胰腺癌的手术技术是“皇冠上的明珠”,它是整个外科界最顶尖的手术,胰腺癌切除术是一名外科医生毕生追求的目标。
但从另一方面来看,当一个团队把胰腺癌手术治疗做到极致时,想要再依靠手术提高患者的5年生存率,是不现实的。
此刻,我们应该把更多的精力花在术前、术后的治疗手段上,例如使用术前的药物治疗以缩小肿瘤、降低手术风险,术后的营养、镇痛等患者管理,以及围手术期的防复发、防转移。

梅斯医学 ✦

介入也是胰腺癌综合治疗中的重要一环,陈教授能谈一谈目前介入在胰腺癌领域的应用现状及前景吗?

陈教授:

作为一名内科医生,我们与介入科的合作最为密切。我个人认为对于存在肝转移的胰腺癌患者,介入治疗起着非常重要的作用。没有介入科的干预,胰腺癌肝转移的病人生存期会更短。
不过,介入科医生对于胰腺癌肝转移患者的干预时机及方式方法值得商榷。

梅斯医学 ✦

.2022年,胰腺癌新药研究领域有哪些值得我们期待?

陈教授:

胰腺癌的系统诊疗可以概括为:“五虎上将”加上“两朵金花”。
 
“五虎上将”指的是五类化疗药物:氟尿嘧啶类(氟尿嘧啶注射液、S-1、卡培他滨),奥沙利铂类(主要用于FOLFIRINOX方案),紫杉醇类(主要指白蛋白紫杉醇,其作用机制可帮助紫杉醇穿透胰腺癌周围“坚硬”的机制进而杀灭癌细胞),伊立替康类(指伊立替康和纳米脂质体伊立替康,传统伊立替康用于FOLFIRINOX方案中,为一线选择;纳米脂质体伊立替康为二线标准方案之一。),与经典药物吉西他滨类共同构成“五虎上将”。
 
“两朵金花”分别指两种靶向药物:口服小分子酪氨酸激酶抑制剂——厄洛替尼和静脉注射用大分子抗体——尼妥珠单抗。这两种药物均写进了2014、2016年CSCO胰腺癌诊疗中国专家共识中。
但尴尬地是,胰腺癌患者的生存期很短,往往面临“人没了,药还在”“药在人不在”的情况。
因此,我们要研发新药,延长患者生存期。
在新药方面,我们主要是沿着靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗三条线推进。

抗血管生成治疗

目前为止,抗血管生成治疗仍未攻下胰腺癌的堡垒。

 

靶向治疗

理论上,精准靶向治疗对于胰腺癌患者应该是有效的,但未见进展。原因包括突变基因的表达率太低、疗效不明显。例如经典老药厄洛替尼联合吉西他滨,与单药相比,延长晚期胰腺癌生存时间0.33个月(约11天)。尽管此方案在统计学上取得成功,但临床获益无效,因为很多患者不愿意为了多活10天而花费高昂的费用(目前药物已降价)。

后来国内也沿着这条路研发,比如针对EGFR的单克隆抗体的泰欣生,即泰欣生与吉西他滨联用以提高疗效。结果表明,虽然疗效提高,但这种提高非常有限。

现在,我们又开始尝试使用氟唑帕利,针对BRAF-1突变和对铂类敏感的人群进行靶向治疗。但从目前的研究数据来看,我个人预测可能不会有太大的突破。

此外,我国著名消化肿瘤专家秦叔逵教授、李进教共同主持了一项多中心临床研究,探讨EGFR单抗用于RAS野生型晚期胰腺癌的疗效。

我国胰腺癌内科治疗领域的领军人物、上海交大仁济医院王理伟教授在临床上也发现,HER2过表达的晚期胰腺癌患者,在标准治疗失败后,应用靶向HER2过表达的药物也获得了一定效果。

再者,NRG1抑制剂等药物的研发仍在尝试的路上。
 

划重点

 

此外,如何优化、整合现有的药物资源,也是目前值得探索的一块领域。

比如AG方案,仅仅颠倒用药顺序产生的疗效就发生很大变化。先用A(白蛋白紫杉醇),间隔24小时后再使用G(吉西他滨),即第1天、第8天使用白蛋白紫杉醇,第2天、第8天使用吉西他滨,效果明显好转。但如果同时用A与G,或者先用G再用A,治疗效果会下降。
总之,胰腺癌药物需要两手抓,两手硬,既要老药排兵布阵,也要新药研发。

作者:佳佳

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