Br J Cancer:新一代抗体-药物偶联物有望治疗KRAS突变型胰腺癌

2020-09-16 QQY MedSci原创

胰腺癌(PaCa)是癌症相关死亡的第四大原因,2018年美国约有55,440例新确诊病例和44,330例死亡病例。由于该疾病的无症状性和缺乏用于检测的特定生物标志物,大多数病例确诊时已为晚期,此时患者

胰腺癌(PaCa)是癌症相关死亡的第四大原因,2018年美国约有55,440例新确诊病例和44,330例死亡病例。由于该疾病的无症状性和缺乏用于检测的特定生物标志物,大多数病例确诊时已为晚期,此时患者已无法进行根治性切除治疗。因此,PaCa患者的预后非常差,五年的相对生存率仅为8%。

抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate,ADC)通常是指将具有细胞毒性的小分子偶联至完整的IgG分子上,是增长最快的一类生物治疗药物之一,目前被认为具有改善PaCa治疗策略的潜力。由于抗体能够选择性靶向表达抗原的细胞,而这种靶向作用可以大大提高偶联分子的治疗效果,特别是一些毒性大、无法进行单一药物治疗的小分子。

抗体-药物偶联物的合成

该研究通过将西妥昔单抗(cetuximab,CTX)的链间二硫化物与带有澳瑞他汀(auristatin)的哒嗪二酮重新偶联,产生高度精制的抗EGFR(表皮生长因子受体)的ADC。研究人员在CTX抗性的KRAS突变胰腺癌(PaCa)模型中对该ADC的活性进行评估,并预测各种ADC给药方案对肿瘤的影响。

抗体-药物偶联物的治疗效果

结果显示,当Auristatin与CTX的??位点选择性偶联得到的ADC的平均药物:抗体比(DAR)为3.9时,在纳摩尔级浓度下会引起浓度和EGFR依赖性细胞毒性。在移植瘤模型中,ADC能够抑制肿瘤生长和延长存活期,且没有出现明显的毒性迹象。通过数学建模分析可以得到影响ADC功效的关键因素,包括肿瘤细胞上抗原的密度对药物靶向调控的影响。


总而言之,该研究为西妥昔单抗治疗胰腺癌提供了新的可能性,说明其可以通过重排偶联的方式,形成新型的抗体-药物偶联物。


原始出处:

Greene, M.K., Chen, T., Robinson, E. et al. Controlled coupling of an ultrapotent auristatin warhead to cetuximab yields a next-generation antibody-drug conjugate for EGFR-targeted therapy of KRAS mutant pancreatic cancer. Br J Cancer (11 September 2020).

 



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  1. 2020-09-25 liyu7822

    美国大法官

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  2. 2020-09-25 liyu7822

    真的吗

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  3. 2020-09-17 qinqiyun

    西妥昔单抗治疗胰腺癌提供了新的可能性,其可以通过重排偶联的方式,形成新型的抗体-药物偶联物。

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  4. 2020-09-17 糖米米610

    很棒,受益匪浅

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  5. 2020-09-16 jyzxjiangqin

    好好学习!

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